如何最大限度实现慢性乙型肝炎临床治愈？

慢性乙型肝炎（CHB）是世界上主要的公共卫生问题，近十几年来随着规范的抗病毒治疗，大量CHB患者的病情得到有效控制和缓解。然而，每年仍有部分患者会进展至肝硬化或肝细胞癌（HCC），甚至出现肝衰竭。目前各国指南均推荐的一线抗病毒治疗方案仍为核苷（酸）类药物（NUCs）及聚乙二醇干扰素（PEGIFN-α）。由于良好的耐受性及便捷的给药方式使得NUCs成为我国大部分CHB患者的首选抗病毒方案，其在抑制病毒复制及改善肝脏炎症方面的作用已得到广泛认可。然而，NUCs治疗也存在一定的弊端，包括需要长期服用、难以停药、较低的HBeAg血清学转换率、极低的HBsAg清除或血清学转换率、部分患者仍有HCC发生、长期使用带来的药物安全性及耐药等，这些均是临床应用NUCs亟待解决的难题。在人类生活及健康水平日益提高的新时代，如何实现NUCs经治患者临床治愈最大化，无疑是医师面临的新挑战。

一、NUCs实现临床治愈仍非常少见

我国CHB指南中首次提出对于部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈。何为临床治愈？即持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT正常、HBV DNA持续阴转、肝组织学轻微或无病变，从而实现患者降低肝硬化、肝癌风险，减少死亡及肝移植发生率。临床治愈已成为现阶段可以追求的目标，也是更好改善CHB患者最终临床结局的关键。NUCs的问世为CHB治疗开辟了一个新时代，但在取得显著成果的同时，也发现了NUCs治疗CHB实现临床治愈的希望较小。相关研究提示HBeAg阳性患者抗病毒治疗1年后的HBV DNA阴转率为：拉米夫定（LAM）36%~40%，阿德福韦（ADV）63%，恩替卡韦（ETV）67%，替诺福韦（TDF）76%~93%；但HBeAg血清学转换率均不高（＜30%）；HBsAg清除率更低（＜3%）。即使延长NUCs的治疗疗程，对HBsAg清除率的提升效果也不显著。此外，部分NUCs长期应用还存在一些不良反应，主要集中在肾脏，导致肾小球滤过滤（eGFR）下降和轻度骨病。因此，对CHB患者的临床治疗不应仅仅局限于NUCs。

二、PEG IFN-α治疗CHB更有望实现临床治愈

从作用机制的角度出发：以IFN-α为基础的治疗可通过调节自身免疫，诱导细胞溶解机制从而清除肝细胞内共价闭合环状DNA（cccDNA），更容易实现HBsAg下降及抗-HBs阳转。大量的临床试验证明，PEG IFN-α更容易实现HBeAg血清学转换和HBsAg清除。有研究对纳入NUCs治疗且HBV DNA和HBeAg均为阳性的患者接受PEG IFN-α个体化治疗，PEG IFN-α治疗中位时间19.6个月，8.6%获得HBsAg清除或血清学转换，HBeAg清除率为40.7%，转换率为38.3%。我们对40Kb PEG IFN-α2b的前瞻性临床研究发现，HBeAg血清学转换率为33.7%，HBsAg清除率为20.9%。而且，在治疗过程中HBsAg下降非常显著，即使没有达到HBsAg清除，也不难达到极低水平（HBsAg 100 IU/ml以下）。近年来，PEG IFN-α单用治疗CHB患者方面的研究取得了许多进展，为CHB患者实现临床治愈提供了新方向。

同时值得注意的是，慢性HBV感染的特点是HBV特异性CD8+T淋巴细胞功能严重受损，NUCs与PEG IFN-α联合或序贯治疗在机制上可以产生叠加甚至协同作用，恢复和增强人体固有免疫与适应性免疫，广泛抑制病毒复制，大大增强抗病毒疗效，实现持久的免疫控制。目前两类抗病毒药物优化方案主要包括NUCs与PEG IFN-α初始联合、NUCs基础上联合或序贯PEG IFN-α优化治疗。针对上述三种优化方案的临床研究发现，NUCs基础上序贯PEG IFN-α的优化治疗在提高血清学转换率的同时，能够获得更高HBsAg清除率及更好的免疫控制。同时提示对于长期NUCs治疗未获得血清学转换的患者，改为为有限疗程的PEG IFN-α治疗可以帮助部分患者获得更高的血清学转换率。

换用PEG IFN-α期间因为失去PEG IFN-α强效抑制病毒复制作用，很可能出现病毒反弹甚至临床突破，这就须要严格掌握“换药时机”，并密切监测病毒学指标，鉴于这一风险，加之近年NUCs非常价廉，也有不少专家采用加用的联合治疗方法。研究显示基线HBsAg降至1500 IU/ml以下（我的经验是1000 IU/ml以下），再序贯PEG IFN-α治疗效果更加显著。但各研究均缺乏长期随访，无法获得更多关于停药后复发率、安全性等数据，缺乏药物经济学评估。另外关于联合或序贯PEG IFN-α的疗程对于病毒学应答、停药时机及停药后复发的影响，目前尚大样本证据可明确最佳疗程，以上问题有待进一步研究解决。

综上所述，基于目前的抗HBV治疗药物及临床研究证据表明，PEG IFN-α治疗CHB更有望实现临床治愈。因此，对于接近但未达到HBeAg清除的NUCs经治患者可尝试加用PEG IFN-α或换用的治疗策略，以实现更满意的治疗目标，甚至临床治愈。