本症较先天性多见，主要由于药物或化学物接触引起。按其作用机理，可分为直接或间接氧化物两大类。直接氧化物大多数为药物，即使在体外试验，也能产生高铁血红蛋白，主要有亚硝酸戊酯、亚硝酸钠、硝酸甘油、次硝酸铋、硝酸铵、硝酸银、氯酸盐及苯醌等。硝酸盐口服后由肠道细菌还原为亚硝基盐，有强力氧化作用。曾有因井水和牛奶污染硝酸盐而引起婴儿高铁血红蛋白血症的报道。灼伤患者局部敷用次硝酸铋、硝酸铵、硝酸钾或硝酸银等，也可因多量亚硝酸盐吸收而发生中毒。

此外，还有因食物中掺入亚硝酸盐和人工肾透析液或灌肠液被亚硝酸盐污染而致高铁血红蛋白血症的报道。间接氧化剂大多为硝基和氨基化合物，包括硝基苯、乙酰苯胺、三硝基甲苯、间苯二酚、非那西汀、磺胺药、苯佐卡因、毛果芸香、利多卡因等。

这类化学物必须在体内转化为某些代谢产物后，才对血红蛋白有强力氧化作用;例如苯胺在体内氧化而硝基苯则还原，最后都成谓基羟胺，其MetHb形成作用比苯胺本身约大10倍左右。新生儿由于其红细胞内抗氧化和还原力还未完善建立，对上述高铁血红蛋白形成剂更为敏感。