结节性红斑的致病因素很多。也比较复杂。最早报道为链球菌感染，观察发现;结节性红斑在症状发生之前，约有80%以上的患者有呼吸道感染症状，其中50%左右是溶血性链球菌引起的咽炎，扁桃体炎，一般在感染三周内发病。

药物因素也可引起本病，过去一直认为磺胺,溴剂和碘剂均有可能致病,近年来发现口服避孕药物也可引发本病。中医则认为，素禀血热内蕴之体，或过食辛辣炙热，郁久化热，湿热下注凝滞血脉使气血运行不畅，瘀而成结或脾虚湿盛，阳气不足，腠理不固以致风寒湿邪乘虚而人，流注经络而成结节。