Nature：全球早产儿大脑损伤研究期待突破

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不知为何，孕妇Fabienne的阵痛提前了3个月。2007年6月一个安静的午后，Fabienne突然开始宫缩，然后被迅速送往瑞士洛桑市郊区最近的医院。当她的儿子Hugo在怀孕26周后(而不是通常的40周)出生时，体重只有950克，因此立刻进行了重病特别护理。3天后，医生告诉Fabienne，Hugo的大脑超声波图像表明，他尚未发育成熟的血管存在严重出血问题。“听到这个消息，我顿时失声痛哭。”她说。

Fabienne和她的丈夫明白，未来的生活对于Hugo来说将是残忍的：他面临非常高的脑瘫风险—— 一种导致严重残疾的神经性疾病。夫妻二人达成一致意见，他们不想让儿子遭罪。

“我们告诉医生，不想让他依赖医疗干预去生存。听到这些，医生脸上的表情放松了。”Fabienne回忆说。那是她度过的最难熬的一个夜晚。

然而，第二天，在Hugo的治疗还未作出任何改变之前，医生拿出了一份新诊断说明：通过磁共振成像(MRI)进行的大脑扫描结果。这种技术当时刚开始用于早产儿检测，可以比超声波让医生更加准确地预测脑瘫率。Hugo的MRI扫描结果显示，脑出血造成的损伤有限，他患严重脑瘫的风险较低。所以，在作出决定结束他生命的24小时后，Hugo父母面前的问题转了个大圈。他们随即告诉医生要设法挽救儿子的生命。

由于上世纪70年代以来医学的发展，出生月份不足37周的早产儿生存几率越来越大。一些医院现在已试图挽救那些妊娠月份仅有22周的早产儿。但这些技术进步也让医生和父母面对许多难以作出的棘手决定，因为早产面临着严重残疾的风险。比如，脑瘫影响到1%~2%的足月出生的婴儿、9%的不足32孕周的婴儿以及18%的不足26孕周的婴儿。

这只是问题的一半。神经科学家现正在研究越来越精确的早产儿大脑图像，以帮助了解相应的医疗决定与治疗方法。一些长期研究项目的结果显示，早产儿产生认知或行为障碍的风险比此前认为的更高。研究人员开始探索：其背后的原因是什么?这些风险是否可以避免?如何给这些受到影响的儿童提供最好的教育支持?“我们需要获取更多资料了解最好的策略。”瑞士日内瓦大学新生儿专家与儿科医师Petra Hüppi说。

提前到来的生日

早产的现象十分普遍。据2012年世界卫生组织的统计资料，在全世界每年出生的约1500万名婴儿中，每10个新生儿中就有1例早产儿。大多数早产儿都在32~37孕周出生，但是还有160万名婴儿在28~32孕周时出生。此外，还约有78万名婴儿属于28孕周前出生的“极度早产儿”。

在一些低收入国家，超过90%的极度早产儿出生后随即死亡。这让早产成为继肺炎之后，导致5岁以下儿童死亡率第二高的因素。但是在高收入国家，成熟的新生儿重症护理设施让超过90%的极度早产儿得以生存，在实际操作中，医生还在继续提高出生时间更早的早产儿的生存率。在美国，医生正在讨论把早产儿可以生存的孕周从24周降低到23周的可行性问题。在日本，从1991年开始，孕周达22周的早产儿即被认为可以生存下来。

当早产儿挣扎在生死线上时，他们的父母也在痛苦中挣扎。Hugo的父母在儿子进行一系列修复损伤器官手术时，就经历了非常煎熬的数周，他们知道儿子随时都会死亡。“最终，我感觉我们又回到了法国高速列车上。”Fabienne说，“尽管这趟列车行进得极快、颠簸得厉害，但我们终于又上了车。”

但是临时的危险度过之后会发生什么呢?由于相关研究耗时耗资，当前长期跟踪早产儿的研究并不多。首批关注存在发育障碍的研究之一包括EPIPAGE，这项研分析了1997年法国9个地区22~32孕周的早产儿群体，并与664名足月生产的婴儿对照组进行了对比。约有一半生长到5岁的早产儿存在各种程度的神经发育问题，而且孕周每提前一周，他们的认识发育障碍就会更严重。在一项认知能力评估研究中，该研究团队观察到孕周在24~25周的早产儿神经性损伤在44%左右，孕周32周的早产儿损伤为26%，而对照组足月出生的婴儿损伤率则为12%。

“看到这么多问题儿童，我们非常吃惊。”Hüppi说。她表示，总体来看，轻度早产儿比极度早产儿存在神经性损伤的风险低很多，但这一类早产儿人数却多得多。

而且这些影响在成年之后还会继续存在。发育医学家Dieter Wolke带领团队进行的一项研究分析了德国巴伐利亚州上千名出生于上世纪80年代中期的26~31孕周的早产儿，分别对他们6岁、26岁时的发育状况进行了评估。去年，他报告称，大多数在儿童时期存在认知障碍的早产儿，成年后仍然存在这些障碍：他们中约有1/4的人存在中重度认知缺陷，一半人存在轻度认知缺陷。他们中大多数存在认知缺陷的人都表现出注意力集中时间短暂的特征;作为一个群体，他们在学业上和工作中的表现倾向于不能充分发挥潜力。

英国华威大学研究早产儿的Wolke表示也观察到早产儿微妙的生活差异。“他们冒险、抽烟、饮酒或是发生早期性关系的可能性都较低。”他说。

都是早产惹的祸

研究人员现正在努力了解导致早产儿认知障碍的大脑生理变化。大脑由灰质构成，包含了密集的细胞体、白质以及连接不同脑区的长轴突细胞。在发育过程中，这些轴突被一层叫作“髓磷脂”的保护外衣包裹着，从胎儿在子宫时开始到出生后的第一个10年左右以非常精确的顺序发育。

在早产儿的大脑中，不成熟的脆弱血管很难给脑组织提供常规发育所需要的足够氧气。当一个血管破裂时，大脑关键区域的白质受损，从而导致脑瘫。但是目前尚不知晓，相关研究中所揭示的早产儿共生群出现的轻微脑损伤是由哪些因素导致的。

科学家怀疑，由于早产儿出生后的外部环境不是温暖、水润的子宫环境，他们的大脑接收到的是影响大脑神经元与相关神经网络产生联系的不同环境信号，为此其大脑被迫执行关键发育器官的作用。“未成熟的大脑承受了不该承受的完全不同的感觉输入，如视觉刺激和重力影响。”巴黎INSERM-CEA认知神经成像研究所研究儿童语言发育的Ghislaine Dehaene-Lambertz说，“这些感觉输入可能是突然的、猛烈的、难以预料的。”其中一些不自然的感官信号不可避免地来自于让早产儿生存下来的医疗过程。

早期大脑扫描研究也支持这一观点，即改变的感觉网络在认知障碍中起到关键作用。Hüppi的瑞士合作研究团队分析了52名已成长至6岁的早产儿，通过MRI扫描并揭示与各个脑区相互联系的神经元集群。在与足月生的婴儿进行对照后，发现早产儿的神经元群落组织效率更低，经常需要更加迂回的连接通道。这些变化与社会及认知技能的变化存在联系。

保护大脑应趁早

研究人员认为，最有效的研究应该是在胎儿出生后，尽早地监测早产儿与足月生产的婴儿的大脑，并进行对比，同时在一生中对其大脑进行跟踪扫描和评估。但是这些研究存在困难，不仅因为他们的家人可能会搬家、对研究失去兴趣或是失去联络，而且无论是足月生产的婴儿还是早产儿，如果不出现必要的医疗原因，其父母都不愿意让他们的孩子被单独搁置在MRI机器高噪音的观察室中(在一些国家，如荷兰，这样做甚至是违法的)。

尽管如此，还有一小批科学家和临床医生在推动相关领域的研究。全球目前有若干个长期大型项目正在进行，通过大脑扫描收集神经、认知、行为以及遗传方面的数据。在法国，EPIPAGE项目2正在进行，已经从全国招募到超过4200名早产儿加入研究。在英国，由伦敦大学国王学院的新生儿科学家David Edwards带领的研究团队已启动了一项研究，跟踪从子宫中的婴儿到他们两岁时的成长发育情况，收集大脑扫描图像及血液样本。

当科学家依然在研究早产儿大脑的分子、细胞以及网络差异时，寻找治疗方法也成为迫切的期望。Hüppi正在尝试相关研究。她正在进行一项红细胞生成素或成为EPO的临床研究，这是一种刺激血红细胞生长的药物。该药物已经成为帮助内部器官进行氧合作用的标准疗法，也被认为具有保护和支撑神经元的作用。

当前，全球科学家正在推动相关领域的更多研究。和Fabienne一样，所有早产儿的父母都期待相关研究产生突破性成果。如今，已经7岁的Hugo现在占用了Fabienne大多数时间。Hugo在精确行动、视觉方面有一些障碍;在学校时，他需要更多帮助。Fabienne成天忙着参加各种教育培训项目，她希望这些可以对儿子的成长发育有所帮助。无论如何，Hugo都是她纯粹的快乐，她非常感谢MIR扫描及时挽救了儿子的生命。