胸腺瘤的外科诊治进展

2015-11-23 中华胸心血管外科

胸腺瘤属胸外科常见疾病，目前在各家医院广泛开展诊治工作。谈及胸腺瘤各型各期的准确定性及治疗方案，国内外各家医院及研究所提出的论点差异较大。

直至今日，国际医师协会尚未能制订出统一的治疗方案。本文将近年来胸腺瘤的诊疗现状及其新进展进行综述，供大家参阅。

准确概念

胸腺瘤并非胸腺肿瘤，仅指来源于胸腺上皮的肿瘤。起源于胸腺淋巴细胞可以生成霍奇金淋巴瘤，起源于胸腺内分泌细胞可以生成胸腺类癌、小细胞癌，其他少见类型如脂肪瘤、胸腺囊肿、生殖细胞来源肿瘤等。

临床上 90% 的胸腺肿瘤都是胸腺瘤，但不能把两者概念混为一谈。胸腺瘤生长缓慢，被称之为「惰性肿瘤」。因 I、II 期胸腺瘤切除后复发率低，既往有「良性胸腺瘤」说法，目前认为胸腺瘤系潜在恶性肿瘤，应注意监视。

流行病学

在中国，胸腺瘤的年发病率约为 0.15%-0.17%，占全部恶性肿瘤的 0.2%-1.5%，可能与 EB 病毒感染、电离辐射及遗传基因有关。

据美国国家癌症研究所(NCI)统计显示男女发病比例基本相当，高发年龄位于 40-60 岁，年龄越小，肿瘤恶性程度越高。在胸外科，胸腺瘤却是最为常见的前纵隔肿瘤，占 47%-50%，在所有纵隔肿瘤中占 20%，其中 10% 异位于颈部或中后纵隔。

临床表现

30%-50% 胸腺瘤患者无不适，此类人群多在体检或治疗其他疾病时发现，大部分病人肿瘤属包膜完整、体积较小的 Masaoka 分期 I-II 期。当胸腺瘤增大时会对周围脏器产生压迫，患者产生胸痛、胸闷、咳嗽等症状。

当肿瘤侵犯上腔静脉、喉返神经、膈神经、食道、心包等重要结构时会出现颜面水肿、眼睑下垂、声音嘶哑、吞咽困难、心包压塞等恶劣并发症。

约 30% 胸腺瘤患者会出现副瘤综合征，其中重症肌无力(MG)最多见，报道显示 10%-50%，且多见于 B2 型胸腺瘤，其余包括: 单纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)、系统性红斑狼疮(SLE)、甲状腺炎、类风湿性关节炎、低丙种球蛋白血症、多肌炎、肾病综合征、Sjogren 综合征等。

胸腺是内分泌器官，也是淋巴器官，是 T 淋巴细胞成熟的场所，参与自身免疫过程，可能是胸腺瘤并发副瘤综合征的原因，具体机制至今尚未能完全阐明。

诊断及鉴别诊断

胸腺瘤诊断主要依靠胸部 CT。纵隔云集气管、食管、心脏及大血管，由于上述脏器的遮挡，胸片仅能发现体积大的胸腺瘤，表现为纵隔增宽，单纯依赖胸片易漏诊。

胸部增强 CT 为诊断胸腺瘤最实用的影像学方法，不仅能发现体积较小的胸腺瘤，辨别位置，且能很好地了解胸腺瘤的包膜是否完整，肿瘤对周围脏器的浸润情况，初步判断良恶性，并指导外科医师制订手术方案，提示术中需注意避免误伤的结构。

非侵袭性胸腺瘤表现为圆形或类圆形实质性肿块，包膜完整，边界清晰，与周围结构间存在低密度结构，易完整切除。侵袭性胸腺瘤形态不规则，呈分叶状沿周围脏器间隙浸润性生长，常有囊变坏死，偶见钙化。

MRI 相对于 CT 无明显优势。氟-18-脱氧葡萄糖(FDG)正电子发射成像可以根据 FDG 摄取程度确定肿瘤的恶性程度并发现肿瘤转移。副瘤综合征提示胸腺瘤可能，一些微小胸腺瘤也因此被筛选出来。

胸腺瘤确诊需病理，细针穿刺活检(fine-needleaspiration，FNA)肿瘤由于标本少、诊断率低，已基本弃用，介入粗针活检或经纵隔镜或胸腔镜活检肿瘤是当前主流手段，相关报道确诊率达 60%-100%，偶有通过奥曲肽扫描(octreotidescanning)确诊报道，但未能推广。

需要强调的是，活检术仅适用于一些晚期胸腺瘤已有远处转移或瘤体包绕大血管、气管已失去切除机会(随着手术技能的提高，胸腺瘤切除率逐渐提高，活检术呈下降趋势。

需要与胸腺瘤鉴别的是淋巴瘤、巨淋巴结增生症(castle-man’sdisease)、畸胎瘤、胸廓内甲状腺肿、纵隔型肺癌等。淋巴瘤、巨淋巴结增生症起源于淋巴结，可以位于其他纵隔分区或肺门。

CT 显示淋巴瘤密度均匀，增强描述显示轻度强化，包绕血管生长，形如「半月」征，但不易压迫血管，区别于侵袭性胸腺瘤◦胸廓内甲状腺肿患者常可在颈部扪及肿大甲状腺，CT 见肿块上极与颈部甲状腺相连，密度不均，部分伴钙化。纵隔型肺癌往往偏一侧纵隔胸膜，形状不规则，虽与纵隔关系密切，但起源于肺。

肿瘤分型与分期

WHO 在 1999 年制订胸腺瘤组织学分型，沿用至今 A 型胸腺瘤: 髓质型或梭形细胞胸腺瘤;B1 型胸腺瘤：富含淋巴细胞胸腺瘤;B2 型胸腺瘤: 皮质型胸腺瘤;B3 型胸腺瘤：上皮塑或非典型或分化好的胸腺癌;AB 型胸腺瘤：混合型胸腺瘤;C 型胸腺瘤: 胸腺癌。

胸腺瘤分期目前主流应用的是 WHO 在 1999 年制订、2004 年修订的胸腺瘤分期(Masaoka 分期)。手术范围及是否完整切除肿瘤会影响患者术后生存率成为共识，早在 1982 年胸腺肿瘤研究组提出了 GETT 分期。Haniuda 分类法主要侧重于肿瘤与周围结构的关系(表 1)。

治疗方法

一、手术切除

手术切除是胸腺瘤首选治疗方法，特别是 I、II、大部分 III 期肿瘤，手术死亡率 0.7%-4.9%，平均 2.5%。

胸腺瘤手术切除率较高，Kondo 等报道 1098 例胸腺瘤 I、II、III、IV 期切除率分别为 100%、100%、85%、42%。而完整切除与预后密切相关，Regnard 等报道 307 例完整切除胸腺瘤 10 年生存率分别为 80%、78%、75%、42%，15 年生存率分别为 78%、73%、30%、8%，相对于其他类型恶性肿瘤效果好。

相比于完整切除，III 期和 IV 期胸腺瘤完整切除、次全切除及未手术者 5 年生存率下降至 93%、64%、36%。Maggi 等报道侵袭性胸腺瘤完整切除和次全切除 5 年及 10 年生存率分别为 80%、59% 和 73%、44%。

微创手术。VATS(videoassistedthoracicsurgery)胸腺瘤切除术适用于胸腺瘤偏向于一侧患者，目前已广泛开展。微创手术突出优势为创伤小，术中出血少，术后疼痛轻，术后恢复快，基本达到开胸手术效果，缺点是完成直径大或 III、IV 期肿瘤难度高。

双侧胸腔 VATS 手术有助于同期切除对侧胸腺及脂肪组织。除了双侧胸腔入路手术，也有颈部-剑突下-胸腔镜胸腺扩大切除术, 过程复杂，但完整切除率得到了提高。

达芬奇外科机器人操作系统向外科医师提供高清放大三维图像，属微创手术范畴。董国华等报道 31 例平均手术时间 62 min，术中平均出血 54 ml, 术后住院 5-19 天，均顺利出院，临床效果确切◦该术式缺点是机器人操作系统价格昂贵，学习周期长，难以普及。

胸骨正中切口人路胸腺瘤切除 纵隔脂肪扩大清扫术，主流学者认为该术式是胸腺瘤的标准术式, 尤其针对于 III、1V 期肿瘤或伴 MG 等副瘤综合征患者。该术式术野暴露好，手术范围大，有利于切除受累器官，如心包切除、气管切除、血管置换，同时完全清扫纵隔内异位胸腺。

Arvind 等 [2°报道行上腔静脉或头臂静脉修补或置换术术后易并发机械通气、移植血栓、肾功能衰竭，但随访 18-24 个月所有患者均存活。

肿瘤复发的外科治疗。胸腺瘤无论分期完整切除后均有复发可能，I、II、III、IV 期分别为 0.9%、4.1%、28.4%、34.3%。发现 I 期肿瘤复发平均约 10 年，II、III、IV 期平均为 3 年，总体平均约 5 年。

Yano 等报道术后复发时间为 11.6-109.6 个月，平均 36.4 个月。其中 81% 为局部复发，位于纵隔区，9% 出现胸膜、肺、肝脏、骨等远处转移，11% 两者兼有。50%-67% 复发患者仍有手术机会，特别是局部复发患者，首选再次手术切除，根据个体情况制订手术方式，完整切除率 45%-71%，平均 62%。

再次手术完整切除后预后较理想，5 年生存率与未复发患者相近，10 年生存率达 53%-72%，较未完整切除者明显延长(90.9% 对 44.7%)。

二、放疗和化疗

既往大多数学者认为胸腺瘤对放疗敏感，可以使患者获益。近来则认为胸腺瘤完整切除术后辅助放疗不能降低复发率，不改善无疾病进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。I 期胸腺瘤不需放疗已为大家共识。

一项 592 例 - 分析认为术后放疗对完整切除的 II 期肿瘤无治疗获益，Utsumi 等报道 324 例亦不推荐 I、II 期胸腺瘤术后放疗。但 Mornex 等报道 II 期胸腺瘤术后放疗使复发率由 30% 降至 5%。

美国国家癌症网指南推荐 II 期及以上患者术后放疗，对于完全切除患者剂量推荐 50-60 Gy。不完全切除患者术后放疗属必须辅助治疗，可以延长生存期已得到临床验证，受到广泛认可，美国国家癌症网指南推荐有该类人群放疗剂量应大于 60 Gy，采用三维适形放疗或调强放疗。对于 III、IVa 期胸腺瘤实施术前放疗可以使肿瘤缩小，从而获得手术机会。

术前诱导化疗可以提高手术切除率，相关报道术前使用 ADOC 方案(阿霉素 顺鉑 长春新碱 环磷酰胺)诱导化疗有效率 62%-100%，完全切除率 43%-69%，病理完全缓解率 8%-31%。

Kim 等报道使用 CAP(环磷酰胺 阿霉素 顺铂) 强的松方案有效率 77%，完全切除率 76%，病理缓解率 38%，中位生存时间超过 5 年。对于 HI、IV 期及进展期胸腺瘤，目前采用以铂类为基础的联合化疗效果较佳，常用的方案有 CAP、EP(依托泊苷 顺鉑)等。

有报道 CAP 方案化疗有效率 50%，中位生存时间 11.8 个月; 使用 EP 方案化疗有效率 56%，中位生存时间 4.3 年;使用 AD0C 方案有效率 90%，中位生存时间 15 个月; 使用 PC(紫杉醇 卡铂)方案化疗有效率 35%。胸腺瘤对化疗相对敏感，各家报道差异较大，大规模前瞻性随机临床试验不多，亟待发现最佳化疗方案。

三、信号通路与靶向治疗

胸腺瘤上皮肿瘤的信号通路及靶向药物研究是近年来研究的热点，相关基因有表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)、Kit、血管内皮生长因子(VEGF)、Kras、人表皮生长因子受体 2(human epidermal growth factor receptor,HER-2)等, 虽然积极探索，但未能取得实质性进展。

EGFR(HER1,ErbB1)基因位于人第 7 号染色体(7p11.2)，是酪氨酸激酶受体(receptortyrosinekinases，RTKs)的一类，广泛分布于各组织脏器。EGFR 基因活化表达可以促进细胞增殖，影响细胞的运动、黏附，与肿瘤密切相关。

一项 227 例胸腺瘤与 41 例胸腺癌相关研究表明胸腺瘤 EGFR 免疫组化阳性率平均 70%，胸腺癌为 53%。Girard、Su¬zuki、Ionescu 等进一步研究发现 EGFR 表达或扩增强弱与肿瘤级别相关，可以通过此途径确认肿瘤分化程度。

很少有报道大宗病例发现胸腺瘤 EGFR 突变，在一项 158 例胸腺瘤中仅发现 3 例突变，且与基因高表达无关。一项 26 例胸腺瘤患者使用 EGFR 抑制剂吉非替尼治疗临床试验后部分缓解 1 人，稳定 15 人，无完全缓解者。

Kit 是一种具备 TK 活性的跨膜生长因子，在胃肠间质瘤呈高表达，经 Kit 抑制剂伊马替尼及苏尼替尼治疗有效。一项研究发现 291 例胸腺瘤 Kit 免疫组化阳性率平均 2%，97 例胸腺癌阳性率高达 79%，两者间差异明显。有关 Kit 突变率研究结果令人沮丧，70 例胸腺瘤显示突变率仅 7%。一项研究显示使用伊马替尼治疗 B3 型胸腺瘤 7 例，稳定 2 例，进展 5 例。

综上所述，胸腺瘤患者通过积极合理的综合治疗还是能取得不错的治疗效果。在今后的基础与临床工作中需要进一步关注：

(1)对不能手术治疗的患者实施术前诱导放化疗再手术。

(2)不断改良并推广微创手术切除肿瘤并清扫纵隔区脂肪组织。

(3)探讨胸腺瘤产生副瘤综合征的分子机制。

(4)寻求各期肿瘤最为合理的治疗模式。

(5)从基因层面阐明胸腺瘤的发生机制，明确信号通路并研制出相应的靶向治疗药物。

文章摘自：中华胸心血管外科杂志 2015 年 5 月第 31 卷第 5 期