脑淋巴瘤治疗主要包括激素治疗、化疗和放疗。脑淋巴瘤对激素治疗敏感，脑淋巴瘤经激素治疗后，肿瘤部分退缩、水肿减轻，症状缓解，但单纯激素治疗的疗效无法持久。尚未获得病理组织学诊断的脑淋巴瘤患者应暂缓使用激素，因为激素可使淋巴细胞溶解，造成病理诊断困难。

手术切除不是主要治疗手段，因肿瘤病灶通常位于脑的深部呈浸润性生长且呈多发性，可累及软脑膜和眼，手术无法完整切除病灶，即使术后获短暂缓解，但很快复发，单纯手术治疗者生存率仅1~4个月，手术并发症风险大，患者不能从中获益。

放疗是脑淋巴瘤治疗治疗的主要手段;基于脑淋巴瘤通常为多发病灶，传统治疗方法为全颅放疗，近期缓解率高(约90%)，但缓解期短，一般于数月后复发。单纯放疗者中位生存期为12~18个月，5年OS率为18%~35%。长期随访结果显示，全颅放疗产生的神经毒性部分抵消了治疗的获益，特别是对于年龄>60岁的老年PCNSL患者，并未从全颅放疗中获益。德国的一项随机Ⅲ期研究(初治患者551例)随机分为化疗联合放疗组或单纯化疗组，其中318例依从了治疗方案，化疗方案为MTX(4 g/m2)随后联合IFO(1.5 g/m2);放疗剂量为45 Gy;未接受放疗者若未达CR则接受Ara-c治疗;研究结果显示，联合放疗组和单纯化疗组中位OS期分别为32.4个月和37.1个月(P=0.71，HR=1.06)，中位PFS期分别为18.3个月和11.9个月(P=0.14)。放疗组治疗相关神经毒性发生比例较高(49%对26%)，且PFS的获益可能因长期的神经毒性而降低。研究结果未达到研究设计HR=0.9的假设。近年来作者探索应用全脑调强放疗(IMRT)增量技术+替莫唑胺口服化疗治疗脑淋巴瘤，初步结果显示：与传统的单纯全颅放疗比较，全脑增量调强放疗+替莫唑胺在局部缓解率和生存期方面显示出明显优势。

化疗 尽管有些化疗方案有效，但均为短暂缓解，原因在于血脑屏障的阻隔作用使得大多数化疗药物难以透过血脑屏障而形成有效作用的药物浓度。传统用于治疗恶性淋巴瘤的药物大多无法透过血脑屏障而对脑淋巴瘤无效，主要有效的药物为大剂量甲氨蝶呤(MTX)。目前唯一已知的大剂量MTX可透过血脑屏障，许多临床试验已证实大剂量MTX+环磷酰胺(CF)解救治疗可提高脑淋巴瘤缓解率且疗效持久，是当前方案中被广泛认同的脑淋巴瘤标准化疗方案;大剂量MTX最常用剂量为3~3.5 g/m2。值得注意的是，应用大剂量MTX时须对患者血药浓度进行监测，以便更准确地给予CF解救，避免严重毒性的发生。IELSG报告的一项Ⅱ期随机临床研究证实大剂量MTX(3.5 g/m2)联合大剂量阿糖胞苷(Ara-c 2 g/m2)治疗PCNSL优于大剂量MTX单药治疗，单药组和联合组完全缓解(CR)率分别为18%和46%(P=0.005)，有效率为40%和69%(P=0.009)，3年无失败生存(FFS)率分别为21%和38%(P=0.01)，3年OS率分别为32%和46%(P=0.07);但联合组患者血液学毒性显著大于单药组。脑淋巴瘤很少见，开展随机临床试验非常困难。因此，并不清楚大剂量MTX与何种化疗药物联合时疗效最佳。其他药物包括异环磷酰胺塞替哌、亚硝脲类、替莫唑胺等。靶向药物美罗华(利妥昔单抗)治疗B细胞淋巴瘤的价值已被证实，但由于血脑屏障的存在，其尚未被证明可用于脑淋巴瘤的治疗。