病例摘要：陈某某，男，32岁。患者主因四肢麻木、力弱伴视物成双、面部表情活动不能3天收入院。发病前3天上呼吸道感染后自觉出现四肢麻木、力弱，尚可自主行走，有视物成双，面部表情活动不能，无发热。第二天出现走路不稳，眼球运动不能，未于重视，至发病第三日，症状无好转，遂来诊。既往体健，无类似疾病家族史。

查体：体温36.6℃，脉搏72次/分，呼吸20次/分，血压120/70mmHg。心、肺、腹体查无异常。

神经系统检查：神清，语利，高级皮层功能正常，双侧眼睑闭合无力，眼球向各方向运动不充分，双侧眼球中位固定，双侧瞳孔等大等圆,直径约3mm，对光反射存在。双额纹消失,皱眉，示齿及鼓腮不能，双侧鼻唇沟消失，呈面具脸，双软腭上抬有力，咽反射存在，伸舌居中。颈软，脑膜刺激征阴性。四肢肌力近端V级，远端IV级，肌张力降低，四肢腱反射均消失，双手指鼻试验欠稳准，轮替运动差，跟膝胫试验欠稳准，Romberg试验睁闭眼均(+)，病理反射均未引出。四肢远端手套袜套样感觉减退，以针刺觉减退明显，肢体音叉震动觉及关节位置觉正常。

辅助检查：

入院后腰穿脑脊液检查(发病第三天)：清亮透明，脑脊液压力为110mmH2O。脑脊液白细胞2×106/L，红细胞0，脑脊液糖含量3.4mmol/L(正常值2.5-4.4mmol/L)，脑脊液氯化物121.0mmol/L(正常值120-130mmol/L)，脑脊液蛋白质含量0.93g/L(正常值0.15-0.45g/L)。脑脊液免疫球蛋白测定为IgG:10.9mg/L (正常值10-40mg/L),IgM2.58mg/L (正常值0-13mg/L),IgA0.87mg/L (正常值0-6mg/L),寡克隆曲带阳性。脑脊液涂片查菌、脑脊液墨汁染色查隐球菌均阴性。

肌电图:四肢神经源性损害，运动及感觉神经传导速度减慢，F波潜伏期延长。

血常规、尿常规、粪便常规、电解质、血糖、肝肾功能、凝血机制、血沉、ASO检查均正常，心电图、胸片、脑电图、头颅CT、头颅MRI均未见异常。

病例特点：

1.青年男性，急性起病。

2.主因四肢麻木、力弱伴视物成双、面部表情活动不能3天收入院。

3.发病前有上呼吸道感染的前驱症状，症状表现为肢体麻木、力弱，行走不稳，眼球运动不能，视物成双，面部表情活动不能。

4.神经系统检查示眼球向各方向运动不充分，双侧眼球中位固定，双侧眼睑闭合无力，双额纹消失,皱眉，示齿及鼓腮不能，双侧鼻唇沟消失，四肢肌力近端V级，远端IV级，肌张力降低，四肢远端手套袜套样感觉减退，四肢腱反射消失，双手指鼻试验(+)，轮替试验(+)，跟膝胫试验(+)，Romberg征(+)，病理反射(-)。

5.腰穿示脑脊液细胞数正常，脑脊液蛋白质增高，肌电图显示周围神经损害。

定位诊断:

肢体麻木、力弱，四肢远端手套袜套样感觉减退，四肢腱反射消失，肌电图运动及感觉神经传导速度减慢，F波潜伏期延长，定位于周围神经损害;眼球向各方向运动不充分，视物成双，双侧眼球中位固定定位于眼外肌受累;双侧眼睑闭合无力，双额纹消失,皱眉，示齿及鼓腮不能，双侧鼻唇沟消失定位于双侧面神经受累;行走不稳，双手指鼻试验(+)，轮替试验(+)，跟膝胫试验(+)，Romberg征(+)，定位于双侧小脑半球。

定性诊断：

Miller-Fisher综合症(Guillain-Barre综合症变异型)

药物治疗：

静脉注射丙种免疫球蛋白治疗，丙种免疫球蛋白注射液27.5g静点qd(按每日0.4g/kg/d,患者体重70kg)，连续5d。大剂量激素冲击治疗，即生理盐水250ml加甲基强的松龙1000mg静点qd，3d后甲基强的松龙改为500mg/d静点qd，再3d后改为250mg/d静点qd，再3d后改为120mg/d静点qd，再3d后改为口服强的松60mg/d，以后每周减5mg，逐渐停药。碳酸钙750mg tid，枸橼酸钾10ml tid，法莫替丁20mg bid，预防激素的副作用。同时给于维生素B1 20mg tid, 甲钴胺500ug tid，营养神经辅助治疗。

针灸治疗：

取穴原则：以阳明经穴位为主，配以少阳经及厥阴经的穴位。

选穴：肩髃、手五里、曲池、手三里、外关、合谷、阳溪、梁丘、阳陵泉、足三里、悬钟、三阴交、太溪、内庭、太冲、风池、阳白、鱼腰、四白、太阳、牵正、承浆、下关、地仓、颊车。

手法：进针得气后，行提插捻转平补平泻手法，留针30min，每隔10min行针1次， 每日1次，10天为1疗程，治疗过程中，嘱患者适当功能锻炼，局部自我按摩，以促进康复。

治疗结果：

经治疗30天后，症状基本恢复，只遗留手指脚趾的轻度麻木，1月后随访，完全恢复。

讨论:

Miller-Fisher综合征又称眼肌麻痹-共济失调-深反射消失综合征 (ophthalmoplegia-ataxia-areflexia syndrome)，是吉兰-巴雷综合征(Guillian-Barre syndrome，GBS)的临床变异型，多以眼外肌麻痹起病，其特征为两侧眼肌麻痹，两侧对称性小脑性共济失调和深反射消失，临床少见，易误诊。Miller-Fisher综合征发病可能是由于病毒感染后的变态反应造成周围神经完整性的破坏和功能缺失的瘫痪性疾病。

1859, Octave Landry de Thezillat-- polyganglio-radiculoneuropathy;1916，Guillain, Barre and Strohl-- the clinical characteristics of radiculoneuritis with increased cerebrospinal fluid (CSF) protein without cellular reaction;1932，Collier-- the clinical triad of an acute ophthalmoplegia, ataxia,and areflexia;1956，Miller Fisher-- described this syndrome as a variant of the Guillain–Barre syndrome (GBS);Other variants-- the pharyngeal-cervicobrachial, paraparetic form, acute axonal motor neuropathy, acute axonal motor and sensory neuropathy, a form with pure sensory loss and areflexia, polyneuritis cranialis, and pure pandysautonomia.

根据GBS的诊断标准及分型标准，其临床分型为：

①经典型，即AIDP;

②纯运动型，即急性运动轴索型神经病(acute motor axonal neuropathy,AMAN)，其主要特点是病情重，多有呼吸肌受累，24-48小时内迅速出现四肢瘫痪，肌萎缩出现早，病残率高，预后差;

③运动感觉型，即急性运动感觉轴索型神经病(acute motor sensory axonal neuropathy，，AMSAN)，发病与AMAN相似，除四肢软瘫外，还有感觉障碍，病情常较严重，预后差;

④Miller-Fisher综合征，是GBS的变异型，表现为眼外肌麻痹，共济失调和腱反射消失三联征;

⑤自主神经功能不全型，除四肢软瘫外，主要表现为皮肤黏膜、内脏及括约肌功能障碍;

⑥复发型。

发病率：GBS的年发病率为1-2/10 万人，而19%-25%为Miller-Fisher综合征。

性别：男、女的发病率为2：1 。

前驱症状 ：多数病例病前有呼吸道或消化道感染的前驱症状，经数天或数周后出现神经系统的症状和体征。

发病形式：急性或亚急性起病，呈急性进行性对称性发展。

国外及地区：

Miller Fisher syndrome (MFS)--5% of patients with GBS;In Taiwan--18% of patients with GBS;In Hong Kong--9% of patients with GBS(a recent analysis of 32 years in Hong Kong);In Thailand—7.7% of patients with GBS;

In Spanish---11.5% of patients with GBS;In a pediatric sample from Argentina—1.6% of patients with GBS(In a pediatric sample of 179 patients with GBS only three had MFS);InEurope, the incidence of MFS was estimated between 0.04 and 0.18 per 100 000 inhabitants per year in an Italian study.

发病机制 ：

尚不清楚 。患者体内抗神经节苷脂抗体滴度同GBS一样均呈阳性，表明两者有相同的免疫学发病机制。细胞免疫和体液免疫均与本病脱髓鞘病理有关。病前感染特别是空肠弯曲菌、巨细胞病毒、EB病毒、肺炎支原体可能诱发了异常的免疫反应。 Miller Fisher综合症患者的血清中发现针对多种神经节苷脂的抗体，如GQ1b抗体、GD1b抗体和GT1a抗体。GQ1b抗体是Miller-Fisher综合征发病，尤其是眼外肌麻痹的关键因素，GQ1b抗体发生与眼外肌麻痹之间存在明显相关性成为Miller-Fisher综合征特异性和敏感性很好的临床标志物。抗GQ1b IgG抗体在发病急性期对诊断Miller-Fisher综合征敏感性和特异性均很高，在临床症状出现后抗 GQ1b IgG抗体迅速升高,随着临床症状的消失抗体滴度迅速下降，一般发病1月后就不能测出。

Yuki demonstrated that monoclonal antibody clones reacted with GQ1b gangliosides and lipopolysaccharide epitopes located in the outer membrane of Campylobacter jejuni as well, suggesting that this molecular mimicry may be the cause of autoantibody formation in MFS.A ganglioside subtype, GQ1b, is present in cranial nerves (especially the oculomotor, abducent, and trochlear nerves) and in the pre-synaptic terminals of the neuromuscular junctions.Neuromuscular junctions of human oculomotor muscles were labeled by anti-GQ1b and anti-GT1amonoclonal antibodies in MFS. Anti-GQ1b antibodies block neuromuscular transmission.

目前的争议：

MFS的主要病理机制是轴索病变?髓鞘病变?神经肌肉接头的病变?MFS及BBE是GQ1b抗体综合征同一疾病谱的不同结果?

发病特点：

青壮年发病率高，以男性常见。具备经典GBS的特征，急性或亚急性起病，发病前多有上呼吸道感染或消化道感染的前驱症状，脑脊液呈明显¡°蛋白-细胞分离现象¡±，于病后第2-3周最明显，脑脊液免疫球蛋白增高常见，肌电图检查呈神经源性损伤，神经传导速度减慢，F波潜伏期延长或消失。Fisher三联征：①眼肌麻痹，呈急性进行性对称性发展，多为双侧眼外肌完全性麻痹，1/3病例有眼内肌麻痹，表现为瞳孔散大，光反应消失。有些患者出现凝视障碍，特别是向上或侧方的注视麻痹。②共济失调，以双侧对称性小脑性共济失调最常见，主要累及躯干部，呈醉酒样步态，肌张力低下。③腱反射减弱或消失，上肢及下肢腱反射均降低或消失，腱反射的传入纤维直径较粗(12-20um)，传导速度较快(90m/s以上)，是单突触反射，反射的潜伏期很短，约0.7ms，Fisher综合征发生自身免疫，周围神经受损，传导受到阻碍，导致腱反射的消失。可能与小脑病损,损害了下行传导系统，下行传导系统对脊髓运动神经元有易化作用，造成深反射的减弱或消失。可伴有其他颅神经障碍，如面神经、舌咽神经、迷走神经等颅神经损害，以双侧周围性面瘫最多见，偶见全运动性脑神经受累，患者病情危重。

多数学者认为Fisher综合症的诊断标准：

①各年龄组均可发病，好发于16-25岁青少年，45-60岁为另一高发期，70岁以上发病者少见。发病无明显季节性; ②急性或亚急性起病，病前多有上呼吸道或消化道感染的前驱症状,以青壮年多见;③感觉障碍轻，有或没有手套样、袜套样感觉障碍，同时可伴有VII、XI、X颅神经损害;④脑脊液多有蛋白-细胞分离现象，第2-3周最明显，常为免疫球蛋白升高，但无蛋白-细胞分离现象亦不能除外;⑤肌电图检查呈神经源性损害，神经传导速度减慢，F波潜伏期延长或消失;⑥头颅CT或MRI无明确病灶的表现;⑦本病预后良好。

鉴别诊断：

要与累及脑干小脑的炎症、多发性硬化、脑血管病、肿瘤、放射病等疾病进行鉴别。Bickerstaff脑干脑炎(BBE)为临床少见病,诊断标准：临床表现为进展性、相对对称的眼外肌瘫痪及共济失调,意识障碍或腱反射活跃;并且排除了病毒性脑炎、多发性硬化、糖尿病等可引起相似临床表现的疾病。

Miller-Fisher综合征(MFS)和Bickerstaff脑干脑炎(BBE)有些症状重叠：2组患者病前均可出现上呼吸道感染或腹泻;发病时两者临床上均可出现视物成双、饮水呛咳、四肢无力、感觉障碍、共济失调;实验室检查两组均可出现CSF蛋白升高;CSF白细胞正常或轻微增高;( MFS患者CSF蛋白升高的主要原因是由于神经根的受损所致，而BBE患者有明确中枢神经系统损害的症状和体征，其蛋白升高的原因是血脑屏障破坏所致)，肌电图检查可为神经源性损害。Miller-Fisher综合征(MFS)和Bickerstaff(BBE)脑干脑炎的鉴别点：MFS是以周围神经系统受累为主的一种疾病，而BBE以中枢神经系统受累为主;MFS 患者可出现瞳孔对光反射消失的眼内肌瘫痪症状,而BBE中无患者出现此体征;MFS为周围性面瘫,而BBE多为中枢性面瘫;MFS患者无病理征，而BBE 患者可有病理征;BBE患者可出现和中枢神经系统损伤有关的嗜睡、昏迷症状, MFS无此症状;BBE患者表现为脑干、丘脑、侧脑室、小脑不同部位的影像学异常，MFS无影像学异常。2者鉴别要点为BBE可出现意识障碍、病理征和影像学异常。

Miller-Fisher综合征表现为小脑性共济失调，须与急性小脑炎相鉴别：急性小脑炎，为急性起病，病前有感染史，主要临床表现为急性小脑性共济失调，肌痉挛，可有粗大眼震。多数无颅神经受累，肌电图无周围神经源性改变，头颅CT或MRI可有小脑异常信号，不难与本病鉴别。

本病还须与遗传性共济失调鉴别：遗传性共济失调除表现小脑性共济失调外，可有痉挛性截瘫，构音障碍，肌张力降低，眼球震颤，少年起病者伴有弓形足、脊柱畸形、深感觉障碍，易与本病鉴别。

治疗方案：

药物治疗遵循吉兰-巴雷综合征的治疗原则，调节免疫，抑制炎症反应，促进神经康复，同时配合神经营养剂治疗。

血浆置换疗法：病因方面认为血浆置换疗法对本征有较好的疗效，能清除体内抗体，显著缩短病程进展期，有利于患者肢体功能恢复，减少后遗症，但需要有特殊设备，且价格昂贵。

免疫球蛋白：免疫球蛋白静滴是一种有效的治疗方法，同血浆置换疗法作用类似，可以消除外周血免疫活性细胞、细胞因子和抗体等，减轻周围神经的损伤。剂量为0.4g/kg/d，疗程5d。

激素：近年多项研究认为激素无论早期或晚期治疗均无效。国内目前仍广泛应用为减轻症状和消除神经根水肿，主要针对其周围神经炎症性节段性脱髓鞘的病理改变。常用甲基强的松龙或地塞米松静滴7-10d，亦可用泼尼松口服。

营养支持治疗：支持疗法很重要，可用多种维生素及辅酶A、ATP 等对症及预防并发症为主。

对症治疗：如合并有严重的延髓麻痹，及时气管置管，保持呼吸道的通畅。

Intravenous immunoglobulin or plasma exchange was reported to hasten recovery. A large retrospective study however found that neither intravenous immunoglobulin nor plasma exchange influenced patients outcomes.Complement inhibitor antibodies may be new therapeutic options, and immunological therapies seem to be the direction of development.

预后：

Miller-Fisher 综合征一般预后较好，一般1-4个月可完全恢复。如果诊治不及时，则可能遗留周围神经症状。

The disease usually has a benign course, and in the largest series of 50 patients, no fatal outcome was reported.

The prognosis of MFS was good: in the review of the first 223 published cases, recovery occurred after a mean time period of 10 weeks, residual symptoms were present in 33%, the syndrome recurred in seven patients and eight patients (4%) died.

MFS是少见、罕见疾病，年发病率约1/百万，容易误诊。MFS的典型症状是眼肌麻痹、共济失调、腱反射消失三联征，尚有面肌麻痹、肢体力弱、浅感觉减弱或消失等症状。GQ1b抗体在发病中有一定的特异性和敏感性。CSF蛋白细胞学不具有特异性。总体上，影像学检查正常。治疗以丙球治疗及血浆置换为主。针灸治疗对神经功能缺损症状有效。总体预后良好。

文献：

李海峰，袁锦梅.Miller Fisher综合症发病机制[ J].中国临床神经科学，2001，9(4)410-413.

Yuki N, Taki T, Takahashi M, et al. Molecular mimicry between GQ1b ganglioside and lipopolysaccharides of Campylobacter jejuni isolated from patients with Fisher’s syndrome. Ann Neurol 1994; 36: 791–793.

Kuntzer T, Antoine JC, Steck AJ. Clinical features and pathophysiological basis of sensory neuronopathies ( ganglionopathies) [ J] .Muscle Nerve, 2004, 30 ( 3) : 255- 268.

Hsueh KC, Chou IC, Hsu CH, et al. Miller - Fisher syndrome possibly related to mycoplasma pnermoniae infection: Report of one case[ J] . Acta Paediatr Taiwan, 2004, 45 ( 3) : 168- 170.

吴磊, 吴卫平, 黄德晖, 等.Miller-Fisher综合征和Bickerstaff脑干脑炎的临床特点及鉴别诊断,临床神经病学杂志，2007，20(2)，84-86.

Mori M, Kuwabara S, Fukutake T, Hattori T. Intravenous immunoglobulin therapy for Miller Fisher syndrome.Neurology 2007; 68: 1144–1146.

Halstead SK, Humphreys PD, Zitman FM, Hamer J,Plomp JJ, Willison HJ. C5 inhibitor rEV576 protects against neural injury in an in vitro mouse model of Miller Fisher syndrome. J Peripher Nerv Syst 2008; 13:228–235.

Halstead SK, Zitman FM, Humphreys PD, et al. Eculizumab prevents anti-ganglioside antibody-mediated neuropathy in a murine model. Brain 2008; 131: 1197–1208.

Mori M, Kuwabara S, Fukutake T, Yuki N, Hattori T.Clinical features and prognosis of Miller Fisher syndrome.Neurology 2001; 56: 1104–1106

Berlit P, Rakicky J. The Miller Fisher syndrome.Review of the literature. J Clin Neuroophthalmol 1992;12: 57–63