心肺联合移植是治疗终末期心肺功能衰竭的最有效手段，限于供体器官的严重短缺，目前国外施行的心肺移植数量日渐减少。远期疗效也不甚理想，国际上平均中位存活时间仅为3.2年[1]。我国心肺联合移植总量较少，长期存活的经验仅见个例报道。其中，复旦大学附属中山医院完成的首例心肺联合移植至今存活已超过10年，是目前国内存活时间最长的病例之一。鉴于器官移植术后移植物功能状态是影响患者远期生存率及生活质量的关键因素，本文对我院心肺移植患者的移植器官功能状态进行随访并详细分析，并结合国内近20年来文献报道的心肺移植病例，评估国内心肺移植的疗效及长期生存的影响因素。
资料与方法
一、 供、受者资料
受者女性，43岁。入院诊断：先天性心脏病房间隔缺损修补术后、重度肺动脉高压、终末期心肺功能衰竭。患者入院前10年时接受房缺修补术(房缺部位双向分流)，但术后仍肺动脉压进行性升高伴重度右心功能不全，需静脉注射强心、利尿药物维持。Swan-Ganz导管测肺动脉收缩压130mmHg，肺血管阻力14wood单位。超声心动图示右房右室显著增大，重度肺动脉高压伴中重度三尖瓣返流。PRA：I类：0%，II类：0%。供者为男性，28岁。无心肺疾患及其它器官重大疾病史。供受体ABO血型一致。HLA配型结果错配点5/6。
二、 手术技术及术后处理
2003年12月17日接受心肺联合移植，供体心肺分别采用4℃ UW液1000ml灌洗心脏、HTK液3000ml灌注肺动脉保存。心脏吻合采用双腔静脉吻合法完成，气管吻合采用3-0Prolene连续缝合外加自体组织包裹。体外循环时间223min，心肺缺血时间195min。
术后免疫治疗采用达利珠单抗、环孢霉素A、霉酚酸酯及皮质激素四联方案。早期环孢霉素A谷浓度维持于200μg.L-1，3月后减为100～200μg.L-1。术后9个月时环孢素A替换为他克莫司(FK506)，其谷浓度维持于8～20μg.L-1。术后8年时撤除皮质激素。
围术期采用吸入NO 20ppm及静脉推注前列腺素E1(PGE1)30ng.kg-1.min-1降低肺动脉压力。术后预防性口服伐昔洛韦三个月抗病毒处理，重视患者的双手及口腔的清洁与杀菌。
三、 移植物功能评价及随访
采用超声心动图检查评价心功能，随访移植心脏的收缩、舒张功能指标。采用血气分析、Jaeger Masterscreen PFT型肺功能检查患者肺通气、弥散功能;胸部高分辨率CT评估肺小气道情况。怀疑发生排异反应时，进行心内膜心肌活检或支气管镜肺活检判定。
四、 国内文献总结与分析 。
结 果
1.存活及心功能评价
患者存活至今已10年3月，门诊定期随访。在10年随访期间，心功能恢复至(NYHA)I～II级，生活自理，无活动能力受限。超声心动图随访提示心功能指标良好。
2.肺功能评价
患者术后血氧合指标稳定，血气分析指标良好。远期随访中出现轻度低氧血症，二氧化碳分压逐渐升高至正常高限，但患者无不适主诉。肺功能检查提示在术后1年及4年6月均为混合性通气功能障碍，存在小气道气流阻塞。但将术后4年6月及9年的数据与术后1年时比较，无明显变化(表2)。胸部薄层CT扫描见肺段支气管通畅，无明显阻塞性支气管炎病变(图1)。
3.重大并发症
移植后9个月患者出现低热、乏力、上腹胀及心悸症状，怀疑急性排异反应，但心肌活检结果阴性。术后1年时出现胸闷、呼吸困难症状，末稍氧饱和度92%～94%，经支气管镜肺活检提示：肺泡组织轻度增生，未见明显排异证据。术后5周及3年6个月患者出现高热、咳黄脓痰，胸部CT提示肺炎，复合应用万古霉素、阿奇霉素、更昔洛韦后治愈。
讨 论
国际心肺移植协会统计，截止至2011年12月全世界范围内完成心肺移植4310例，自2002年起移植的规模正逐年缩小，年新增完成心肺移植总数不足100例[1]，这与其它器官移植的大规模扩大甚至心脏移植的年4000例的规模相比较是微不足道的。在中国大陆除2003-2006年间完成例数稍多外，其余年份仅见零星报道[2，3]。移植规模的萎缩与供体器官的严重短缺、心肺联合移植的总体疗效不理想以及肺移植的迅猛发展三方面因素相关。国际上心肺联合移植的3月存活率为81.67%，1年存活率为63.03%，3年存活率为50.75%[1]，不仅低于心脏移植的存活率95%,84.5%,78.0%，也低于肺移植的相应存活率。因此，从供体器官的最优化利用原则出发，每个心肺供体更倾向于分别挽救两到三个心脏疾病与肺疾病患者。而对于传统上作为心肺联合移植的适应症，如先心合并艾森曼格综合征乃至原发性肺动脉高压，部分学者倾向于采用单肺移植或双肺移植辅助心脏畸形纠治或内科治疗来解决。
对国内2013年之前所有心肺联合移植的临床文献及会议资料检索分析(共79篇有效文献)，自1992年至2013年，国内有26家单位完成心肺联合移植44例。移植受体年龄以17-35岁为主，病因构成为：先心伴艾森曼格综合征占71.40%，原发性肺动脉高压占9.50%，扩张性心肌病合并肺动脉高压占9.50%，肺囊性纤维化占2.40%，瓣膜病感染性心内膜炎合并肺动脉高压占2.40%，慢性阻塞性肺病合并心力衰竭占4.80%。综合各单位的结果实际生存率：1年39.4%，3年36.7%，5年30.6%。死亡原因为：感染10例，移植物衰竭(肺)4例，技术因素(吻合口漏或出血)3例，排异反应2例，多脏器功能衰竭1例，原因未明确9例。远期最多见并发症为：急性排异反应(包括肺与心脏,其中肺:心脏=3:1)与肺部感染。我国心肺移植术后3月内死亡率超过50%，多为心肺移植手术开展初期手术技术的欠缺以及并发重度感染有关。在最常见的死因中，出血、气管吻合口瘘、感染最为多见[3，4],其中出血及吻合口瘘均与手术技术有关。心肺获取后在保存液中仔细检查有无误伤致气管、支气管或肺破裂，若存在漏口需修补缝合。气管吻合口须缝合扎实，防止针距过大而漏气同时防止针距过密而血供不良吻合口坏死，可适当保留部分周围软组织覆盖以保证吻合口血供。术后吸痰时，建议用细、软吸痰管轻柔吸痰，防止损伤气管吻合口。为降低吻合口漏的发生，可以在应用抗体免疫诱导抗排斥治疗的基础上，延迟口服皮质激素的开始时间。患者创面大且存在右心功能衰竭、肝淤血，凝血机制障碍，因此术后需仔细止血，对于分离粘连的壁层胸膜及食管剥离及主动脉吻合口要重点检查并止血，应用纤维蛋白原、血小板等凝血成分有助于止血。
肺是与外界直接相通的器官，肺部感染是心肺联合移植术后主要的死因之一及常见并发症[1]。顾及到易并发肺部感染，心肺移植术后抗排异治疗的药物维持剂量要小于心脏移植，对于采用了达利珠单抗诱导治疗的患者，由于封闭了IL-2受体，可以进一步减少环孢素A的用量，并自术后2周再开始应用皮质激素，利于患者安全渡过术后早期肺部感染的高发期。由于患者心肺去神经化而没有正常的咳嗽反射，应教会患者定期正确咳痰，并加强理疗、雾化吸入，口服或静脉化痰处理;必要时可用细纤维支气管镜吸痰。密切随访痰、血、尿等病原菌培养情况，及早发现病原菌。移植后中晚期的肺部感染，往往为细菌、病毒等复合感染，需重视巨细胞病毒肺炎和肺部真菌感染。移植后预防性抗病毒药更昔洛韦应用满3个月，并随访CMV-IgM情况。肺部真菌感染多见为曲菌或念珠菌，其中肺曲菌病迁延难以治愈，需根据患者的肝肾功能情况应用卡泊芬净、两性霉素B或二者合用。重症复合感染的患者需停用抗排异药物，并加用丙种球蛋白治疗。
良好的心肺保护是防止早期移植物功能衰竭的关键因素，也是远期疗效的保障。心脏获取过程中需使心脏迅速停搏、缩短热缺血时间并充分减压。我们在肺保存液中加用前列腺E1，并在术后早期吸入NO处理，前列腺E1可以扩张肺血管并减轻肺缺血再灌注损伤[5]。NO能够保护血管内皮并减轻心肺缺血再灌注损伤[6]，缓解心室收缩力的衰减[7]，降低移植物急性排异反应发生率[8]。临床上有27%的患者仅对前列腺E1与NO二者之一有降低肺动脉压力的反应[9]，二者合用可以扩大适用范围，增强降肺动脉压力的效果，利于移植后心肺移植物功能的恢复。供体心肺切取后，最重要的是将供体心肺彻底灌洗直至双肺变白为止，HTK液中加用前列腺E1可以扩张肺血管利于肺血管床灌洗彻底。供体口腔、气道内分泌物要吸干净防止吸入导致肺不张;保持肺一定的膨胀状态下钳闭气管切下心肺，手术操作要轻柔防止肺挫伤，肺不张及肺挫伤是移植后并发肺部感染的重要诱因。
心肺移植术后排异反应的诊断、治疗与心脏移植相比有特殊性。心脏与肺发生急性排异反应往往不同步，我们的数据表明肺发生排异反应概率高于心脏;，而晚期肺发生慢性排异反应阻塞性支气管炎的几率明显高于心脏发生移植物血管病的几率[1];因此对于排异反应的判断需要综合呼吸系统症状、心血管症状、胸片、肺功能、心超以及心肌活检、肺活检来判断。本例患者长期随访肺功能发现重度混合型通气功能障碍，但每年的随访中未见MEF50、MEF25明显变化，并接受支气管镜活检未见阻塞性细支管炎病变。长期存活的患者中，急性排异反应事件减少而阻塞性细支气管炎的几率明显升高，对于阻塞性细支气管炎伴明显呼吸功能衰竭患者，目前尚没有有效的药物治疗方法，肺或心肺再移植是可考虑的选择方案。
参 考 文 献
1. Yusen RD, Christie JD, Edwards LB, et al.The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Thirtieth Adult Lung and Heart-Lung Transplant Report—2013; Focus Theme: Age. J Heart Lung Transplant,2013; 32(10): 965-978.