贝伐单抗引起可逆性后部脑白质变性病例报道2015-10-28 王勇转，陶荣杰审 山东省脑瘤贝伐单抗引起可逆性后部脑白质变性一例
可逆性后部脑病综合征(PRES)又称可逆性后部脑白质变性(RPLS)，是一种独特的临床影像学实体，由 Hinchey 等首次报导于 1996 年。它是一种以头痛、意识障碍、癫痫及视力受损为主的病症，甚至死亡。病因多样，可因恶性高血压、子痫或应用某些药物引起，在磁共振成像(MRI)上表现为片状脑组织水肿。病症具有自限性，有时可残留影像学改变。
该病病因多样，具有潜在的可逆性成像表现。机制尚未阐明，但一般认为其与高灌注后血脑屏障破坏相关。
一般认为，PRES 与严重高血压、先兆子痫、移植等相关，在给予免疫抑制剂和细胞毒药物治疗后缓解。贝伐单抗可减少肿瘤灌注、血管密度和组织液压力。国家癌症治疗和研究中心 Elmalik 教授近期发表在 Case Rsports in Oncology 的文章报道了一例贝伐单抗治疗后 PRES 病例，并探讨了诊断和管理中出现的显著特征。
病例报告
患者，女，45 岁。高级别浆液性卵巢癌 IIIC 期并大网膜转移及恶性腹水。患者有服用轻度剂量抗高血压药物史。曾接受经腹全子宫切除术及双侧卵巢切除术加 3 个周期的紫杉醇和卡铂新辅助化疗。此后又有 3 周期同样方案的新辅助化疗史。
2 个月后，患者出现疾病复发，CA125 肿瘤标志物水平上升并出现明显的腹腔淋巴结肿和恶性腹水。患者开始接受单药吉西他滨化疗，剂量 700 mg/m2，每 3 周的第 1 天和第 8 天给药(加贝伐单抗每 3 周给药 15 mg/kg，共 2 个周期)。最后一个周期的第 4 天，患者出现全身乏力、恶心、呕吐和嗜睡。
两天后，患者癫痫发作并入院急救。收缩压 150–180 mm/Hg，舒张压 120–125 mm/Hg。意识水平降低。并逐渐发展为非强制性癫痫，需及时静脉注射抗惊厥药，插管并 ICU 监护。脑部 CT 提示颞枕叶低密度区，局部缺血危险增加。MRI 提示 PRES 典型信号(图 1)。患者 ICU 护理期间接受彻底检查，排除其他一切可能如败血症、脑炎、代谢发作以及脑血管疾病。
图 1 MRI FLAIR 序列 (a, b) 和 ADC 图 (c) 显示双侧小脑、枕叶皮质和皮质下以及双侧基底节区、额叶皮质、丘脑和脑干额异常明亮的信号区(血管性水肿)与高 ADC 值。MRI 增强后 (d) 显示小脑后片状结节和软脑膜增强
患者在 ICU 插管 2 周，给予抗血压治疗和支持疗法。不再化疗。拔管后，患者仍反应迟钝，格拉斯哥昏迷量表评分为 11—12。2 周后重复 MRI 提示所有白质区 T2 信号异常。4 周后，再次 MRI 显示此前所见几乎所有白质 T2 高信号区全部消退，仅小脑现极少出血残余影像(图 2)。几天后，患者出现吸入性肺炎和呼吸衰竭，最终死亡。
图 2 MRI FLAIR 序列 (a, b) 示 PRES 治疗 21 天后，除枕叶小区域残留外，其余水肿明亮信号几乎完全消退
讨论
贝伐单抗因其在结直肠癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌、复发性胶质母细胞瘤以及最后的上皮性卵巢癌等领域改善生存和肿瘤消退的良好表现而被美国食品药物管理局和欧洲肿瘤医学会批准用于实体肿瘤的治疗。
该患者患有上皮性卵巢癌。根据 2010 年温哥华共识，患者完成初始化疗 6 个月内出现复发，因此应被认为卡铂耐药性复发。根据欧洲医学肿瘤学会指南和国家综合癌症网络指南(NCCN)予以吉西他滨治疗。
根据最近的 Aurelia 试验增加贝伐单抗治疗是冀其延长生命。虽然耐受良好，但以贝伐单抗为主的化疗仍会使多达 16% 的患者出现 3 级高血压风险。这可能是血管痉挛导致了血管内皮功能障碍而引起的。血脑屏障破坏导致了后部大脑白质血管水肿，约 1% 的患者出现 PRES。
据推测，贝伐单抗是诱导血管痉挛进而引起 PRES 而并非高血压所致。研究者认为以上是该患者病情分析。将该综合症与急性脑缺血以及同为贝伐单抗引起的血栓加以区别是非常重要的。
吉西他滨是一种常用的多肿瘤化疗药物，尽管该核苷类抗肿瘤药物在结构上与阿糖胞苷相似，但它很少引起中枢神经系统毒性。有一些文献报道认为吉西他滨的使用与 PRES 相关，然而我们多年的经验在大量的患者中并未发现此种情况，因此研究者认为在上述病例中更可能是贝伐单抗导致了 PRES。当然，也存在这样的可能：贝伐单抗并不能单独导致 PRES，但与其他化疗药物使用时就可能了。
结论
如今贝伐单抗被广泛应用于肿瘤医疗实践中。无论是使用单药还是与其他药物联用，在贝伐单抗的使用者中，出现头疼、昏迷、视觉模糊或癫痫者有相当比例可能发生 PRES。
PRES 是一种潜在的可逆性病变，然而，错误诊断和不合理的药物使用可能导致灾难性的 CNS 或死亡。PRES 报道病例的增加提示有必要进一步调查该病的危险因素和病理生理学机制。