摘自李明华教授主编《哮喘病学》修改稿
儿童哮喘是一种严重影响小儿身心健康的常见过敏性疾病。虽然成人哮喘与儿童哮喘在病因学、流行病学、免疫学、发病机制、病理生理以及临床的诊断治疗原则有基本相似之处,但应充分理解儿童并非仅仅是“小成人”。儿童哮喘有其特殊性，与成人哮喘有许多不同之处，其中一个重要的差异是，与成人哮喘相比，儿童哮喘的特应性体质更为明显，合并湿疹、过敏性鼻炎的几率也大大高于成人哮喘。同时，儿科医生也应充分利用儿童的免疫系统处于发育和不断完善的动态特点，积极地进行抗过敏治疗以试图改善哮喘儿童的过敏状况，也可以降低儿童哮喘发展为成人哮喘的几率。
在20世纪80年代以前, 有关抗过敏药物防治成人哮喘的疗效仍然有较大争议,但多年的大量临床研究表明，抗组胺药物防治儿童哮喘是有效的，特别是对具有明显特应性体质的儿童如伴过敏性鼻炎和湿疹的哮喘患儿。在临床上通常采用抗过敏药物来协助哮喘基础药物(如吸入糖皮质激素、β2-受体激动剂)的减量和撤除。由于其有一定的拮抗及预防气道变应性炎症的效应，所以临床上曾经把异丙嗪、酮替酚、特非那丁和息斯敏抗组胺药物曾作为儿童哮喘的长期控制药物而在许多国家广泛使用。但是由于这些早期抗过敏药物有嗜睡、影响智商发育以及心脏毒副作用，故GINA不推荐酮替酚等抗过敏药物用于防治儿童哮喘。自21世纪以来，随着第三代无镇静、无心脏副作用抗过敏药物的问世，其在防治儿童哮喘的作用重新得到了重视，这一观点已经得到了包括美国变态反应、哮喘和免疫学会(American Academy of Allergy Asthma and Immunology.AAAAI)和美国变态反应和免疫学研究院等许多学术组织的认可。
目前临床上通常把抗变态反应药物分为抗组胺类抗变态反应药物和非抗组胺类抗变态反应药物两大类。自从1937年首次合成抗组胺药物以来，目前已有80余种抗过敏药物问世(参见表23-5)。以苯海拉明和氯苯那敏(扑尔敏)为代表的第一代抗组胺药物因具有较强的中枢神经抑制作用而被第二代抗组胺药物所替代。由于第二代抗组胺药有一定的心脏毒性而逐渐被第二代抗组胺药的代谢物所取代，形成了第三代抗组胺药，它们的疗效同母制剂相当或更好，而副作用则大大减少。近年来研究发现许多新的抗组胺药物在拮抗H1受体的同时还具有拮抗其他炎性介质的作用或肥大细胞膜保护作用，因此沿用已久的H1受体拮抗剂或抗组胺药物的名称已不能全面而确切地反映这些药物的真实面貌，所以近年来国外许多医生认为应把抗组胺药物称为抗变态反应药物(Antiallergic drugs)，这可以更为全面的反映这类药物的药理作用。根据我国多年来已被广泛认可的称“变态反应”为“过敏”的习惯用语, 同时也为了避免与Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型变态反应混淆, 故我们在本书中将抗变态反应药物称为抗过敏药物。近几年来，非抗组胺类抗过敏药物和抗组胺类抗过敏药物共同作为具有预防性质的抗哮喘药物，受到了临床广泛关注。非抗组胺类抗过敏药物如色甘酸钠、尼多酸钠等已在相关章节进行了详细介绍，本章主要介绍抗组胺类抗过敏药物在哮喘防治中的研究现状。
第一节 炎性介质与儿童哮喘
在儿童哮喘的发病机制中，炎性介质在诱发的气道平滑肌痉挛和气道变应性炎症中均有重要作用。目前已知参与哮喘发病机理调节的炎性介质已达50余种，其中研究较多的有近20余种，这些炎性介质可直接或间接引起气道平滑肌痉挛、气道粘膜水肿、分泌物增多和气道粘膜的炎性损伤，有些炎性介质还可以导致气道高反应性。其中较为重要的炎性介质为组胺, 其虽然作用强度较白细胞三烯和血小板激活因子等其他炎性介质弱，但却是释放量最大的炎性介质, 而且作用较为广泛，仍在儿童哮喘的发病中具有重要作用;此外近20年来发现的白细胞三烯类、血小板激活因子、前列腺素类等炎性介质释放量虽然明显小于组胺，但作用强度大和作用范围广，也在儿童哮喘的发病中占据重要位置。目前大多数作者认为儿童哮喘的气道炎症和气道平滑肌痉挛决不是单一介质所造成的，而是多种炎性介质综合作用的结果。有关各种炎性介质对气道变应性炎症和气道平滑肌的调节作用详见表23-1 。
表23-1 各种炎性介质在儿童哮喘中的调节作用
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炎性介 支气管 气 道 血管通透 炎性细胞 气道上 气道高
质种类 痉 挛 高分泌 性增加 趋化浸润 皮损伤 反应性
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组胺 + + ++ + + +
LTB4 - - + ++ + ±
硫肽LTs* ++ ++ ++ ? ? +
PGD2 ++ + ? ? + +
PGF2α ++ + ? ? + +
PGE2 - + - + ? -
TXA2 ++ ? - ± ? +
PAF + + ++ ++ ? ++
MBP ? - - - ++ ++
ECP ? - - - ++ ++
一氧化氮 ? + + ? ++ +
缓激肽 + + ++ - - -
腺苷 + ? ? ? - -
P物质 + ++ ++ ++ - -
神经肽A ++ + + ++ - -
神经肽B ++ ? ? + - -
CGRP ++ + - + ? ?
GRP + + - ? ? ?
补体碎片 + + + ++ + -
5-羟色胺 ± ? + - - -
氧自由基 + ? + ? - -
内皮素 ++ + + + - -
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++=显著作用，+=中等作用，±=可疑作用，?=尚未确定，-=无作用
*硫肽LTs是指LTC4、LTD4、LTE4和LTF4
PAF:血小板激活因子,MBP:主要碱性蛋白,ECP:嗜酸细胞阳离子蛋白,CGRP:降钙素基因相关肽， GRP:促胃酸激素释放肽
表23-1中所列出的各种过敏性炎性介质是目前发现的哮喘发病机制中相对重要的活性物质，这些炎性介质在诱发气道平滑肌痉挛和气道变应性炎症中的作用强度和作用范围均有较大差异，其中以组胺、白细胞三烯、血小板激活因子和一氧化氮较为重要。
一、组胺和组胺受体拮抗剂
早在1910年 Dale 和 Laidlaw 就已证实组胺具有平滑肌收缩作用 , 1932 年,Bartosch等就在动物实验中证实了组胺与哮喘的关系,现已证实组胺在气道变应性炎症和气道平滑肌痉挛中的作用强度虽然逊于白细胞三烯、血小板激活因子等，但却是在气道炎症的调节过程中释放量最大的炎性介质，因此在儿童哮喘的发病机理中仍占重要地位。研究表明，无论在速发相哮喘反应还是在迟发相哮喘反应，组胺均具有一定作用。
早在1937年就发现了第一种组胺拮抗剂──929F,但因为毒性较大而未能上市。1944年第一种抗组胺药物顺丁烯二酸吡拉明正式问世。在50年代开始对第一代抗组胺药(如苯海拉明、氯苯拉敏、异丙嗪和美吡拉敏等)进行了防治儿童哮喘的研究，但由于这些药物的中枢抑制作用较为明显，不能大剂量使用，所以难以达到完全阻断H1受体的药物浓度，只能部分阻断速发相哮喘反应, 致使长期对抗组胺药物治疗儿童哮喘的预防作用无明确结论, 但证实可以明显改善慢性哮喘患者的其他过敏症状如过敏性鼻炎、过敏性结膜炎和过敏性皮肤病等。
速发相哮喘反应是由IgE 介导的肥大细胞脱颗粒而诱发的以气道平滑肌痉挛为主的气道反应，是研究哮喘急性发作的主要实验模型。组胺在哮喘急性发作中的究竟发挥多大作用可以通过速发相哮喘反应进行观察, 通过了解组胺在哮喘急性发作中的参与程度,这对开发新的抗哮喘药物具有重要的指导作用。近年来随着作用于外周而无镇静作用的第二代抗组胺药物的不断问世，由于第二代抗组胺类抗过敏药物无中枢神经抑制作用或镇静作用轻微，故可以加大剂量以增加到达支气管的血药浓度。通过对成人哮喘患者研究证实特非那丁单次口服剂量180mg(常规口服剂量的3倍)，可以使的速发相哮喘反应中的支气管痉挛程度减少50%，此后即使将特非那丁的剂量增至600mg，其抗组胺作用也不再增加。用西替利嗪(Cetirizine)治疗成人哮喘也获得类似疗效。以上研究提示组胺在变应原诱发的成人支气管痉挛中可能仅担任50%的作用，其余可能与其他炎性介质有关，因此对于某些以H1受体阻断作用为主要药理活性的抗组胺药，其在成人哮喘的防治中仅发挥不足一半的作用。但这些抗过敏药物对儿童哮喘的影响尚不清楚。
由于迟发相哮喘反应伴有气道变应性炎症、气道高反应性，其更接近于慢性哮喘的临床特征，因此许多作者提出应把哮喘的研究重点放在迟发相哮喘反应方面。近年的研究证实在变应原诱发的皮肤和鼻粘膜迟发反应以及迟发相哮喘反应中均伴有继速发相哮喘反应的血浆组胺增高后的第二次血浆组胺浓度增高，认为组胺与迟发相哮喘反应密切相关。利用抗组胺药可以探索组胺在迟发相哮喘反应中的作用, 曾有报告认为氯苯拉敏可抑制小气道的迟发相哮喘反应，但由于氯苯拉敏还具有阻断胆碱能受体和5-羟色胺受体的作用， 因此该药的特异性还有疑问。 第二代抗组胺药物Azelastine可以强力拮抗组胺诱发的支气管痉挛，同时还可完全阻断迟发相哮喘反应，故一度认为Azelastine的迟发相哮喘反应的抑制效应与拮抗组胺有关。但近年发现Azelastine还具有拮抗白细胞三烯和5-羟色胺的作用，并可抑制嗜酸粒细胞和中性粒细胞释放活性物质，因此Azelastine抑制迟发相哮喘反应的机理是拮抗组胺的结果，还是其他作用尚未搞清楚。总之，虽然组胺在迟发相哮喘反应中的作用尚无定论，从理论上讲抗组胺药物防治儿童哮喘应是有效的，特别是第三代抗组胺药具有作用强、药理作用范围广，副作用少，近年来用于防治儿童哮喘已取得了一定疗效。
二、白细胞三烯及其抑制剂
白细胞三烯(Leukotrienes，LTs)过去称为过敏性慢反应物质(SRS-A), 是诱发气道变应性炎症和气道平滑肌痉挛的重要炎性介质，仅仅毫微克分子浓度的LTs就足以诱发气道局部的炎症反应。LTs主要包括LTB4和硫肽白三烯(LTC4、LTD4、 LTE4和LTF4)两组介质,其中LTB 4具有较强的气道致炎效应，而硫肽白三烯则具有很强支气管平滑肌收缩效应, 同时参与气道炎症的调节。LTs的生物活性强度比组胺更强，活性范围也更广，近年来随着抗白三烯药物在儿童哮喘的治疗中取得较好疗效,有关LTs的基础和临床研究已引起哮喘学界的广泛关注并取得了很大进展, 因此单独列章介绍,可详见第二十二章抗白三烯类药物在哮喘治疗中的应用。
三、血小板激活因子及其拮抗剂
1972年Benveniste及其同事在对IgE致敏家兔的研究中证实了血小板激活因子(Platelet-activating factor，简称PAF)与过敏性疾病的关系。PAF是一种具有广泛生物活性的磷脂类炎性介质，是参与儿童哮喘发病调节的重要炎性介质，动物实验表明PAF 在哮喘发病中的作用比白细胞三烯类和前列腺素等花生四烯酸代谢产物重要得多，甚至可能比组胺更为重要,具有引起炎性细胞的趋化和激活的作用,是目前最强的嗜酸细胞趋化因子;同时研究证实PAF 还是一种较强的支气管平滑肌致痉因子;某些临床研究也证实了PAF可以诱发人类的气道高反应性。许多医生在上述理论的指导下，采用PAF拮抗剂来治疗哮喘，以试图开发出一类新的抗哮喘药物。但是近几年发现的PAF受体拮抗剂已达20余种，均未能取得理想的疗效。这些PAF拮抗剂包括以下五类：
1、植物提取物: 包括从我国特有的树种银杏树叶中提取的银杏苦内酯系列化合物如BN52021、BN52022、BN52061和BN52063均具有较强的拮抗PAF的作用， 其中以BN52021的作用最强);从植物海风藤中提取的Kadsurenone(类似合成物为四氢呋喃类如L-652731、L-653150和L-659989)。
2、真菌提取物：如从真菌中提取的FR49175和FR900452等。
3、PAF结构类似物：包括CV3988、CV6209和ONO-6240等化合物。
4、某些已上市的药物：包括阿普唑仑(Alprazolam)、三唑仑(Triazolam) 和Triazolodiazepines等镇静药物，Gallopamil、Diltiazem、Verapamil和L-652469等钙通道阻滞剂。
5、其他正在研制中的化合物：如γ-24180，48740RP，52629RP和52770RP等。
第二节 药理学研究
一、药代动力学
大多数抗组胺类抗过敏药物口服给药吸收良好，主要通过肝脏代谢, 首过效应较为明显,口服生物利用度在50%左右。药物吸收后可在体内广泛分布，包括皮肤、黏膜和支气管。儿童对抗组胺药物的消除速度快于成年人。
第一代抗组胺药物通常在口服后2-6小时达峰值血药浓度,第二代和第三代抗组胺药物通常在口服后0.5-1 小时达峰值血药浓度,故第二代和第三代抗组胺药物较第一代起效快。第一代抗组胺药物的半衰期多在10小时以内或10小时作用,作用持续时间多为4-6小时(如苯海拉明、扑尔敏和异丙嗪等),第二代和第三代抗组胺药物的半衰期多为10-20小时,作用持续时间多为12-24小时(如酮替芬为10-12小时、非索非那丁和特非那丁为12-24小时,左旋西替利嗪和西替利嗪、地氯雷他定和氯雷他定和均为24小时左右), 某些抗组胺药物的半衰期更长,(如阿司米唑的半衰期可长达18-20天)。第一代抗组胺药物多有一定的亲脂性(如苯海拉明、扑尔敏等)，药物分子可以透过血脑屏障从而诱发嗜睡等中枢抑制作用，而第二代和第三代抗组胺药物多属于亲水性强的药物，其分子不易透过血脑屏障，故多无中枢抑制作用。有关常用抗组胺药物的药代动力学特点可参见表23-2。
表23-2 常用抗组胺药物的药代动力学特征
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药物 药物 峰值浓度时间 血浆半衰期 作用持续时间 是否透过
类别 名称 (小时) (小时) (小时) 血脑屏障
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乙醇胺类 苯海拉明 1-4 4-7 4-6 Y
茶苯拉明 1-3 3-6 3-6 Y
烷基胺类 氯苯那敏 3-6 2-15 4-6 Y
吩噻嗪类 异丙嗪 2-3 - 4-6 Y
甲喹吩嗪 6 18 12 N
哌啶类 赛庚啶 3-5 - 4-6 Y
氯马斯汀 1-6 - 12 Y
特非那丁 3-4 20.25 12-24 N
非索非那丁 1-3 14.4 18-24 N
阿司米唑 0.5-1 19天 >24 N
阿伐斯丁 1.5 1.5 10-12 Y
氮卓斯丁 4-5 12-16 12 N
哌嗪类 去氯羟嗪 2-3 - 4-6 Y
奥沙米特 4 20 10-12 Y
西替利嗪 1-2 11 20-24 Y
左旋西替利嗪 1-6 — 24.4 N
其他 地氯雷他定 3 27 >24 N
氯雷他定 1-1.5 8-11 18-24 N
酮替芬 2-3 1.8/20.4(双相) 10-12 Y
氨来仙司 0.9 2.6 4-6 N
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二、抗过敏药物治疗儿童哮喘的药理机制
现代研究证实大量的炎性介质参与了气道变应性炎症机制的调节, 无论在变应原诱发的速发相哮喘反应中还是在迟发相哮喘反应中均具有重要作用，在气道高反应性的发生机制中也有重要作用，因此从理论上推测，拮抗包括组胺在内的炎性介质等的抗过敏药物在治疗儿童哮喘应是有效的，通过近20年来对第二代抗组胺药物的临床观察也进一步证实了这些推测。
各种炎性介质拮抗剂已成为研制新的抗哮喘药物的重要途径之一。目前可用于治疗儿童哮喘的抗过敏药物多达40余种，这些药物治疗儿童哮喘的药理机制并不相同，其作用过程是非常复杂的。其中许多药物已在防治儿童哮喘中取得较好疗效,如拮抗白三烯的抗过敏药物、以拮抗组胺为主的第二代和第三代抗过敏药物等。随着无中枢神经抑制作用的第二代和第三代抗组胺类抗过敏药物的涌现，这些药物在防治儿童哮喘中已显示了更多药理作用。许多作者发现第二代和第三代抗组胺类抗过敏药物治疗哮喘奏效的药理机制除与剂量相关外，还证实这些抗过敏药物具有拮抗组胺以外的多种药理作用如抑制炎性细胞聚集和趋化、抑制炎性细胞释放炎性介质、拮抗白细胞三烯、血小板激活因子等。因此近年来许多医生和药理学家认为应该把这些新型抗组胺药物称为抗变态反应药物。抗组胺类抗过敏药物防治儿童哮喘的药理机制主要通过以下作用途径：
(一)炎性介质拮抗作用
1.抗组胺作用：
拮抗组胺是抗组胺类抗过敏药物的主要药理机制，由于组胺与靶细胞的组胺受体结合后才能产生生物效应，抗组胺类抗过敏药物可以与靶细胞的组胺受体竞争性地结合而产生拮抗组胺的作用。目前已将组胺受体分为H1、H2、H3，其中与哮喘治疗有关的主要为H1受体和H2受体。有关H1受体和H2受体在人体内的分布和效应可见表23-3。
表23-3 H1受体和H2受体的分布和效应
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分布部位 H1受体的效应 H2受体效应
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支气管平滑肌细胞 平滑肌痉挛 轻度舒张
胃肠道平滑肌细胞 平滑肌痉挛 舒张
气道粘液腺细胞 轻度增加 明显增加
气道胆碱能神经 去极化 不详
血管内皮细胞 血管收缩和通透性增加 无
末梢动脉 扩张 扩张
末梢静脉 收缩 无
心房肌细胞 收缩增加 无
心室肌细胞 无 收缩增加
肥大/嗜碱细胞 释放介质 抑制活性
嗜酸细胞 趋化、激活和释放介质 抑制活性
淋巴细胞 激活和释放细胞因子 抑制活