临床特点
化疗药物引起的DAD是肿瘤化疗后少见的临床急症，发生率约为0.03%~3%，临床表现类似于急性间质性肺炎(AIP)，属于弥漫性肺间质疾病(ILD)。该并发症预后凶险，死亡率高达72%。各类抗肿瘤药物在临床试验和临床应用中几乎均有诱发DAD的报道，如早期用于肺癌的博来霉素、烷化剂，近年应用的吉西他滨、紫杉醇等药物。
博来霉素诱发的肺损伤发生率为6%~10%。一项研究显示，在141例接受博来霉素联合方案化疗的霍奇金淋巴瘤患者中，肺毒性的发生率达18%，其中24% 的患者死亡。年龄、肾功能下降和开始治疗时肿瘤的广泛程度均可能在DAD的发病中具有一定的作用。应用博来霉素诱导的肺纤维化可建立动物模型，用于研究肺纤维化的发生机制及治疗。其他化疗药物所致的DAD与博来霉素也有很多相似之处。
最新的靶向治疗药物，如吉非替尼和厄洛替尼亦可引起DAD。2003年，伊努(Inoue)等报告了4 例非小细胞肺癌(NSCLC)患者服用吉非替尼后引起AIP，其中2例死于呼吸衰竭，另外2例应用激素治疗后获救。根据尸检和胸部CT显示的双侧弥漫分布的磨玻璃样改变，患者被诊断为 DAD。临床分析认为，患者有胸部放射治疗史，且一般状况较差。 此后，马克里斯(Makris)等报道了对1例55岁吸烟、Ⅳ期、左上叶鳞癌的患者行连续3周期化疗、5个月后口服厄洛替尼治疗的观察结果。该患者在治疗前无肺部疾病或呼吸困难，于厄洛替尼治疗2个月后出现双肺间质浸润, 停药2周后因呼吸衰竭就诊，经氧疗、皮质激素、环磷酰胺治疗无效而死亡。
安多(Ando)等的回顾性分析显示，在84家机构、 1976例接受吉非替尼治疗的NSCLC患者中，有70例(3.5%)发生ILD， 31例(1.6%)死亡，所有患者均有胸部放疗史。多因素分析显示，与ILD 有关的预后因素包括男性(OR=3.10)、吸烟史(OR=4.79)和既往合并间质性肺炎(OR=2.89)。
在全球开展的临床研究发现，在日本以外地区接受吉非替尼治疗的92821例患者中，间质性肺病的总发生率约为0.28%;而在日本地区接受吉非替尼治疗的65527例患者中，发生率约为1.7%(数据截至2004年6月2日)，且已有致死性病例的报道。但在所有随机对照临床试验中，对照组亦有肺纤维化的发生。且统计分析表明，吉非替尼或厄洛替尼组的ILD发生率与安慰剂对照组相当，无显著差异。但此类研究的对照组均为以往治疗失败的患者，因此肿瘤相关治疗(包括以往的化疗)与ILD的发生可能相关。
发病机制
DAD的发病机制尚不完全清楚，目前认为有以下几个方面。
机制一
化疗药物所致的肺泡Ⅰ型和Ⅱ型上皮损伤，其中有细胞因子和氧自由基的参与。氧自由基产生的具体原因不明，但实验室可检测到化疗后氧自由基的增加。炎症细胞和免疫细胞的激活以及DNA损伤等可能为其主要机制。细胞的氧化损伤存在显著的个体差异，在部分人群中，抗氧化剂谷胱甘肽酶缺乏会导致氧自由基大量存在，肺泡上皮通透性增加，肺泡内纤维渗出，从而产生DAD。博来霉素钝化酶在肺和皮肤中含量较低，各年龄段人群均相对缺乏，且70岁以上老年者尤甚，因此老年人群更易发生肺泡损伤。动物实验显示，一些抗氧化物质可预防和减少博来霉素导致的肺损伤，表明氧化损伤在DAD的发生过程中有重要作用。
机制二
化疗药物通过直接损害肺泡毛细血管内皮导致肺损伤。博来霉素钝化酶的基因多态性是博来霉素导致肺纤维化个体差异的遗传基础，根据该酶活性的不同可将实验小鼠分为敏感群(C57BL/6)和非敏感群(BALB/c)，有报道称在人类中亦有类似情况的存在。
机制三
化疗药物可导致免疫细胞介导的细胞损伤。化疗药物引起的DAD在开始阶段可在支气管肺泡灌洗液中检测到多种细胞因子，包括趋化因子、肿瘤坏死因子，并见到多种炎症细胞聚集。组织学早期表现为肺泡炎，在肺泡和间质内充满炎症细胞，如肺泡巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞，晚期则以肺间质纤维化为主。其他组织学改变包括肺泡上皮细胞坏死、肺泡Ⅱ型上皮增生和透明膜形成。纤维细胞增生或活化亦与免疫损伤等相关，并有多种细胞因子的参与。有研究显示，无胸腺裸鼠可对抗博来霉素诱导的肺损伤，表明免疫机制在发病中具有重要作用，而严重联合免疫缺陷(SCID)鼠却不能对抗博来霉素诱导的肺损伤，提示T 淋巴细胞并未发挥决定性作用。对肺泡液中的免疫细胞检测发现，与免疫性细胞因子相关的RNA可能被化疗药物激活，并诱导胶原蛋白合成。动物实验显示，肺泡灌洗液中炎症性细胞因子、抗体(抗肿瘤坏死因子α、抗转化生长因子β)及可溶性受体(如人肿瘤坏死因子α 受体或白介素1受体)浓度较高，这些均可与相关蛋白结合，导致肺纤维化的发生。肺泡巨噬细胞在DAD发生中发挥了主要作用，虽然化疗药物如何激活肺泡巨噬细胞的机制尚不完全清楚，但肺泡巨噬细胞释放的细胞因子、脂代谢产物和氧自由基在DAD的发生中贯穿始终。
机制四
病毒和各类病原微生物感染可能是DAD的致病因素之一，但亦可能是DAD的继发表现。化疗药物诱发的肺部并发症多种多样，其发病机制亦较为复杂，其中以弥漫性肺泡损伤(DAD)最为严重。
图1 一例68岁非小细胞肺癌(NSCLC)患者于抗肿瘤治疗前的胸部X线表现
图2 该患者于抗肿瘤治疗后第8天胸部X线示双肺浸润影
图3 抗肿瘤治疗前的胸部CT表现
图4 抗肿瘤治疗后第12天胸部CT示双肺磨玻璃影
图5 患者于抗肿瘤治疗后第13天死亡，尸检病理示肺水肿、成纤维细胞增生、嗜中性粒细胞浸润和透明膜形成，诊断DAD
诊断标准
化疗药物相关性弥漫性肺间质疾病(ILD)可在用药后数周至数年后发病(多在1~6个月)，但临床表现类似于严重急性间质性肺炎(AIP)的DAD往往在用药3个月之内发生，且表现均非特异性，包括干咳、呼吸困难、胸膜或胸骨下方痛、发热、呼吸浅快、限制性通气功能障碍和低氧血症等。听诊可闻及双肺罗音。偶见气胸和纵隔气肿等并发症。病情严重的患者很快发展为急性呼吸衰竭。
对化疗药物诱发的DAD，目前尚无诊断标准，与AIP尚无法鉴别，主要根据肿瘤药物治疗史和临床表现，常须排除其他原因所致的肺部疾病。病理活检对病情发展、分型和鉴别诊断有所帮助，可进一步排除感染、肿瘤浸润等病因。病理诊断可确定病变性质，但不能确定病因，要结合临床肿瘤治疗史进一步鉴别。
化疗药物诱发DAD的胸部X线表现变化较多，典型的表现为胸膜下双侧分布的斑片样阴影，同时伴有肺体积的缩小，亦可出现小结节病灶，病变演变可发展为蜂窝肺。肺部CT可确定纤维增生的范围和位置，但不推荐将其作为化疗药物诱导的肺损伤的筛查方法。由于非特异性结节类似转移病灶，因此，须仔细进行鉴别或动态观察。
肺功能检查存在假阳性和假阴性的可能，是否可将其作为肺功能监测的筛查方法目前尚不清楚。痰检查有助于进一步排除感染，无痰患者可导痰或行支气管肺泡灌洗液检查。虽然灌洗液检查非特异性，但其可排除感染或转移性病变。
DAD 的发生与化疗药物的剂量存在相关性。一项研究比较了博来霉素剂量超过500 mg/m2与450 mg/m2以下诱导的肺毒性。结果显示，药物剂量超过500 mg/m2时肺损伤的发生率增加了4倍，但当药物剂量小于50 mg/ m2或快速注射时亦可增加肺毒性的发生率。
此外，使用博来霉素后，吸入氧分压过高可增加肺毒性。胸部放疗能增加博来霉素和吉非替尼诱导的肺毒性，无论在治疗前或治疗后行胸部放疗，均显著增加肺毒性的发生率和严重程度。肾功能不全可增加博来霉素诱导的肺毒性，这是因为80%的博来霉素通过肾脏快速排泄，表明药物代谢功能对药物的毒性有较大影响。早期研究还发现，肺毒性的增加与同时应用重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF，非格司亭)有关，但随后的研究并未证实这一点。
治疗策略
一旦疑诊患者有化疗药物导致的DAD，须立即停止所用的化疗药物，并且不建议再次应用同类药物。
糖皮质激素
目前尚无随机对照研究比较糖皮质激素与其他抗炎药物对化疗药物引起的DAD的治疗作用，仅有一些病例报道部分患者应用糖皮质激素治疗有效。约50%的患者应用糖皮质激素后可短暂缓解症状，但有时病情在糖皮质激素减量过程中会复发。目前，有关泼尼松应用剂量方面的研究尚未开展，多数学者建议按照1 mg/kg 给药，持续治疗数月(具体根据临床表现和过程确定)，然后递减。在糖皮质激素治疗中，部分患者除了肺损伤所致的磨玻璃样表现获得改善外，一些相关的肺结节病灶亦可消退，且发现有肺内小结节病灶的患者往往预后较好。
化合物
除糖皮质激素外，一些动物实验发现很多化合物可能对化疗药物导致的肺损伤具有保护作用。
氨磷汀(amifostine)是一种有机硫化磷酸化合物，在组织中，被碱性磷酸酶水解脱磷酸后，成为具有活性的代谢产物WR-1065。其化学结构式为 H2N-(CH2)3-NH-(CH2)2-SH，其中巯基能清除组织中的自由基，所以氨磷汀能减低顺铂、环磷酰胺及丝裂霉素等药物的毒性。有实验发现，氨磷汀能显著减少博来霉素诱导的仓鼠肺损伤模型的肺纤维化程度，但在其他老鼠模型中，有报道其可能增加博来霉素诱导的肺毒性。
己酮可可碱(pentoxifylline)通过抗肿瘤坏死因子a(TNFa)抑制小鼠试验性博来霉素诱导的肺毒性。
吡非尼酮(pirfenidone)是一种新型抗纤维化药物，在博来霉素诱导的仓鼠肺损伤模型中，其可减少肺功能的下降和胶原沉积的标志物羟脯氨酸的积累，作用机制与其减轻炎症反应、减少转化生长因子(TGFβ-1)的表达有关。延迟使用吡非尼酮亦有一定保护肺脏、阻止肺纤维化形成的作用。
松弛素(relaxin)是一种细胞因子，可在体外抑制TGFβ诱导的Ⅰ型、Ⅲ型胶原表达，抑制小鼠博来霉素诱导的纤维胶原积累和肺透明膜形成。应用博来霉素前，服用红霉素能减少肺内中性粒细胞数量，下调中性粒细胞介导的弹性蛋白酶含量。 此外，血管紧张素Ⅱ受体激动剂和伊马替尼在动物试验中亦有一定的抗纤维化作用，这些化合物的作用还有待进一步研究。