药物球囊研究方兴未艾，前景值得期待
第25届美国经导管心血管治疗(TCT)会议于2013年10月27日～11月1日在美国旧金山举行。会议内容精彩荟萃，汇集了心血管介入治疗相关领域的基础及临床研究的最新进展，特别是众多大型临床试验结果的揭晓，备受业内人士的关注。其中，药物球囊 (Drug-Coated Balloon / Drug-ElutingBalloon，DCB/DEB) 的研发和应用近年来为国内外心血管介入学术界所重视，而本次会议对药物球囊的研究现状及临床应用进行了多层次的展现。本文将向读者全面展现药物球囊的最新研究及应用。
1 DCB 的作用机制
裸支架时代，支架的金属骨架刺激新生内膜增生，易导致再狭窄，DES 的诞生使靶血管再狭窄率降低至5% 左右。而DES 药物在抑制血管内皮修复，降低再狭窄的同时也会引起内皮化延迟或不完全，从而诱发晚期或超晚期支架血栓形成。此外，持续存在的DES 表面的聚合物载体(Polymer)抑制了内皮细胞的修复和愈合，以及聚合物载体自身亦可诱发局部炎症反应，可能是引起晚期支架血栓形成的潜在因素。
DCB 通过所携带药物抑制新生内膜过度增生以防止再狭窄。其仅利用球囊与血管内膜的短时间接触释放抗增殖药物，避免了金属支架的置入。而球囊携带药物抑制血管内皮增生，同时没有聚合物载体的存在，可以避免对局部血管的刺激而发生炎症反应。
其实，早在1991 年就有学者提出应用球囊携带药物预防PTCA 术后再狭窄的概念，但病变处组织与球囊接触时间有限，如何增加接触瞬间药物的摄取率及抗细胞增殖有效性问题却一直未解决。21 世纪初应用基于紫杉醇和碘普罗胺混合的改进设计，产生了第一个真正意义上的DCB。TAXUS Ⅱ研究证实，紫杉醇涂层支架的缓慢释放与中等速度释放所发挥的预防血管内膜增生效果相同，且紫杉醇短期暴露即可明显阻断早期增生启动子，而早期启动子对随后内膜增生具有关键性作用，因而抑制早期内膜增生就能有效预防再狭窄。自此DCB 的研发形成了新概念：紫杉醇或雷帕霉素的脂溶性使其能迅速被摄取并保留较长时间且药物长期释放意义不大;药物短期暴露即可明显阻断早期的增生启动因子。经过多年的逐步改进形成了目前普遍采用的紫杉醇涂层球囊导管(PaclitaxelCoated Balloon Catheter，PACCOCATH)技术，以碘普罗胺作为媒介，使涂层具有较多孔隙，大幅度提高了紫杉醇的生物利用度。
2 DCB 的分类
DCB 可根据球囊表面涂层药物分为紫杉醇DCB 和雷帕霉素DCB(未上市)。紫杉醇DCB 药物涂在表面微孔中，而雷帕霉素DCB 通过一定压力将药物直接涂在球囊表面。
3 DCB 的临床应用进展
近年开展的DCB 临床研究应用的几乎都是紫杉醇DCB，而且这些研究多聚焦于支架内再狭窄(In-Stent Restenosis，ISR)、分叉病变、小血管病变等目前较难处理的病变类型。
3.1 DCB 在ISR 中的应用 2006 年Scheller 等首次报道DCB 在ISR 中的应用为ISR 的治疗提供了崭新的策略与方法。此后，Scheller 又分别在2006 年美国美国心脏病学会(ACC)年会和2007 年TCT 年会上发布了PACCOCATH-ISR Ⅰ和Ⅱ的试验结果。Unverdorben 等发表的一项RCT 研究结果为我们展现了DCB 处理ISR 的美好前景：DCB 治疗ISR 无需再次支架置入，且其有效性至少不劣于再次Taxus 支架置入。此外，PEPCADII-ISR、PACOCAD-DES、PEPPER FIM、SEDUCE 和DELUX 等大型临床试验均是有关DES-ISR 的研究，且结果是喜人的。
本次TCT 2013 大会上Robert公布了前瞻随机阳性对照多中心研究ISAR-DESIRE 3 的结果。该目的是对比雷帕霉素类洗脱支架ISR患者分别应用DCB、DES 和PTCA3 种方法抗再狭窄的有效性。该研究可得出雷帕霉素类洗脱支架内再狭窄患者行PCI 术，DCB 与DES 处理的有效性和安全性均至少长达2 年，DCB 与DES 治疗均优于单纯PTCA，无需再次支架置入的DCB 处理策略亦可作为雷帕霉素类洗脱支架内再狭窄患者的选择。
此外，还Pierfrancesco 还报告了一项DCB 在ISR 治疗中的形态及功能学评估研究，本试验旨在评估紫杉醇DCB 处理ISR 病变在急性期和中期血流储备分数(FFR)及光学相干断层成像的改变。本研究共25 例患者入选，最终得出结论：DCB 通过短时机械效应撕裂支架内新生内膜并将其压缩，引起管腔及支架容积的增加以恢复冠状动脉血流，DCB 处理处局部药物作用可使管腔保持持续开放，甚至进一步增加管腔容积、减少新生内膜体积以及完成被撕裂新生内膜的封闭，以达到更好改善效果。
3.2 DCB 在分叉病变中的应用 分叉病变在PCI 术中约占15% ～ 18%，一直以来都是冠状动脉介入治疗中的热点和难点。DCB 的应用无疑减少了支架在PCI 术中的应用，降低了主支及边支的再次血运重建的比例。根据DCB 的特点，其理论上可能会成为治疗分叉病变的最佳选择，既往研究也证实了其有效性和可行性，但是目前尚无研究表明其优于DES 双支架治疗。
2009 年TCT 公布的PEPCAD V BIF 研究了分叉病变置入裸金属支架后应用SeQuent? Please DCB 的可行性，最终结果认为本策略可使主支再狭窄率从70% 将至15%。而2011 年TCT 年会公布的DEBIUT 研究结果与既往的研究类似。
今年的TCT 年会则发布了前瞻性多中心无对照研究BIOLUX-I 的结果，旨在评估简单分叉病变中边支应用PanteraLux DCB 策略的可行性和安全性。最终结论：在本试验性研究中，对计划行Provisional T 支架术的分叉病变使用Pantera Lux DCB处理边支具有良好的安全性和有效性。
此外，Kenneth 对DCB 应用于分叉病变的临床研究进行了理论、实践及证据的分析，包括非左主干分叉病变的单或双支架的- 分析、左主干分叉病变的单或双支架的两个大型临床注册试验和PEPCAD Ⅴ等。Kleber 也在会议上就DCB 在分叉病变中的应用从需求、实践及现有临床试验数据等方面进行了报告。
3.3 DCB 在小血管病变中的应用 DCB 应用于小血管病变研究在今年的TCT 年会上未见报道， 但在9 月份的EuroIntervention 上，Unverdorben 等发表了PEPCAD Ⅰ的3 年随访结果。PEPCAD Ⅰ研究是针对小血管病变的前瞻性研究，共入选患者114 例，其中紫杉醇DCB 治疗组82 例，紫杉醇DCB 加BMS 治疗组32 例。结论如下：小血管病变的DCB 治疗具有较好的6 个月造影结果、1 年临床结果以及持续3 年的随访期结果。随机试验将展现小血管病变治疗中DCB 可替代DES。然而，目前尚无比较DCB 和DES处理小血管病变的临床研究，其疗效仍需进一步检验。
4 未来展望
本届TCT 会议的最后一天，Robert 的报告给我们阐述了我们所不知道的DCB。关于DCB 我们了解其实并不多，目前仅了解了DCB 是安全的，而且在某些特定的病变处理中是有效的。但我们并不知道DCB 到底是进化，还是革新?理论上DCB 是具有如下特点的：没有残留的聚合物载体，仅短时间支撑，无金属骨架残留物，可以进行再次支架置入等。但其长期的疗效与安全性尚有待于大规模临床试验进一步验证。
随着一系列试验结果的公布，DCB 在ISR 治疗中的应用已占有一席之地，并成为2010 年欧洲PCI 指南中的Ⅱ a 类推荐，B 类证据水平。DCB 是PCI 发展的新技术，部分弥补了DES的不足，对于某些特殊病变其优势是明显的。然而目前所公布的相关研究并不多，且样本量也十分有限，疗效观察时间也还较短，其证据水平仍需进一步加强。但其作为新兴治疗手段，DCB 已凸显出巨大的前景。随着研究的不断深入和完善，各项基于DCB 的技术将进一步拓展。