来那度胺作为免疫调节剂，用于多发性骨髓瘤的治疗获得了较好的疗效。近年发现在CLL中也有作用。在第53届美国血液学会(ASH)年会上，来那度胺治疗CLL的研究较多且多数疗效较好，值得我们关注。

(1) 来那度胺单药应用

CC-5013-CLL-009试验研究不同起始剂量来那度胺单药应用治疗复发难治CLL的疗效，共入组60例患者，中位年龄63(32-78)岁，56.6%的患者接受过3种以上治疗。IGHV未突变组占68%，11q-占22%，17p-占17%，ZAP70+ 42%。29例患者完成中位6疗程治疗，ORR 37.9%, CR: 3.4%，PR 34.5%，SD 48.3%，PD 6.9%。作为单药治疗复发难治的CLL，疗效值得肯定。

(2)来那度胺联合单克隆抗体

利妥昔单抗作为CD20的抗体，与来那度胺具有协同作用且无叠加毒性，因此来那度胺与利妥昔单抗联合用于复发难治CLL治疗，可能具有较好前景。MD Anderson肿瘤中心的学者报道了他们的试验结果。入组的可评价患者59例，除1例外，均接受过核苷类似物联合单克隆抗体治疗，41%的患者接受过3种以上治疗。氟达拉滨耐药患者占20%,IGHV未突变组占73%，11q-占27%，17p-占25%，结果ORR 66%,包括12%CR和12%的nPR，中位PFS17.4月，36月的OS为75%，各亚组分析发现，氟达拉滨耐药患者反应率明显低于敏感患者(33%vs70%)，而其他各亚组包括细胞遗传学亚组之间无明显差别，毒副作用方面，3-4级毒性主要为血液学毒性和感染。研究认为，来那度胺与利妥昔单抗联合治疗复发难治CLL可达到持续缓解，并对17p-患者有效。二药联合可行、安全，值得进一步研究。

Ofatumumab作为完全人源化的CD20抗体，对复发CLL也有效同时与来那度胺无交叉毒性。在本届ASH会议上同样是来自MD Anderson肿瘤中心的Ferrajoli A等报道了二者联合治疗复发难治CLL的II期临床试验结果。可评价患者34例，中位年龄62岁(34-82)，以前均接受过FCR方案治疗，其中氟达拉滨耐药者12例(35%)，IGHV未突变组22例(65%)，17p- 9例(26%)，11q-4例(12%)，ZAP70+ 23例(68%)，也是高危难治患者。患者中位治疗11疗程，结果22例患者获得治疗反应，ORR达65%，其中4例CR,1例CRi，17例PR。毒副作用方面，3-4级毒性均为血液学毒性，包括粒缺44%,血小板减少9%和贫血3%。试验结果显示了该方案对于应用FCR后复发难治CLL的高反应率和较好的耐受性，并且部分患者治疗反应可持续2年以上。

(3)来那度胺联合Flavopiridol

Flavopiridol是CDK激酶抑制剂，与免疫调节剂来那度胺均对于CLL有效，二者增加剂量可导致肿瘤溶解综合征(TLS)和燃瘤反应。这两种药物均不造成T细胞缺乏，因此联合应用有可能降低毒性、提高疗效。Ohio州立大学的学者进行了二者联合治疗复发难治CLL的临床试验。入组31例患者，中位年龄60岁 (42-74) ，此前中位接受3种方案治疗，且所有患者均接受过氟达拉滨治疗，40%为氟达拉滨耐药，75%为Rai III-IV期， 60%有> 5 cm的大肿块， 60% 患者伴17p-，11q -37% ，83%患者复杂核型。在23例可评价的患者中，13例(57%)获得PR，包括7例17p-、6例11q-、9例复杂核型患者，5例氟达拉滨难治，6例大肿块患者，治疗后6例患者获得异基因移植机会。中位PFS和OS分别为7个月和23个月。3-4级毒性包括血小板减少(60%)、腹泻(57%)、一过性转氨酶升高(47%)、粒细胞缺乏(47%)、高甘油三酯血症(47%)、感染(43%)、低钾血症(37%)、贫血(33%)、低磷血症(33%)等。研究认为来那度胺和 flavopiridol 联合治疗CLL没有增加肿瘤溶解综合征和燃瘤反应的风险，对于大肿块、高危细胞遗传学类型患者有效，可用于移植前的降低肿瘤负荷治疗。该治疗3-4级毒副反应发生率较高，但考虑到该组患者治疗前的情况，也可以接受。