软组织肉瘤在临床上不常见，约占成人恶性肿瘤的1%，儿童恶性肿瘤的15%。与软组织肉瘤的发生率大相径庭的是，这种肿瘤一直是生物学家和临床医生的兴趣点，原因是这类肿瘤的分子遗传学基础大多已经很清楚，以及这类肿瘤在诊断和治疗上带来的挑战(难度)。软组织肿瘤可以发生于身体的任何部位，约43%见于四肢，⅔的四肢软组织肉瘤发生于下肢，其余部位的软组织肉瘤按发生率排序为内脏(19%)、腹膜后(15%)、躯干/胸部(10%)以及其他部位(13%)。[1] 本文重点叙述成人(>16岁)软组织肉瘤的生物学和治疗。
易患因素和分子遗传学
大多数病人找不到特殊病因。人们发现软组织肉瘤的发生与多种易感因素有关(盒31-1)，有些遗传症候群(如：神经纤维瘤、家族性腺瘤性息肉病以及Li-Fraumeni综合征)容易发生软组织肉瘤。[16] [17] 众所周知，电离辐射和淋巴水肿都容易引起肉瘤，但是，这些因素不是软组织肉瘤的常见原因。[1] 创伤与肉瘤之间的因果关系尚不明了。人们普遍认为化学致癌剂与肉瘤的形成可能存在一定关联，但是，有关这一点还缺乏确凿证据。[4]
盒31-1
肉瘤的易患因素
遗传易感性
· 神经纤维瘤(von Recklinghausen病)
· Li-Fraumeni综合征
· 视网膜母细胞瘤
· Gardner综合征(家族性腺瘤性息肉病)
辐射暴露
· 正电压与兆电压之间的辐射治疗
淋巴水肿
· 术后
· 辐射后状态
· 寄生虫感染(丝虫病)
创伤
· 产后状态
· 四肢
化学
· 2,3,7,8-四氯二苯二氧芑(TCDD)
· 聚氯乙烯
· 血色素沉着病
· 砷
在软组织肉瘤形成中起作用的基因改变可以大致分为两大类。第一类是特异性基因改变，导致单一核型的产生，包括相互易位所致的融合基因和特异性点突变，如：胃肠间质瘤(GIST)的KIT突变和韧带样纤维瘤(硬纤维瘤)的APC/b-连环蛋白突变。第二类是非特异性基因改变以及典型复杂性不平衡核型，系多种基因的丢失和获得。许多软组织肉瘤以及大多数类型的脂肪细胞瘤的特点是特定的染色体畸变，最常见的是相互易位，这不仅有助于诊断，[5]偶尔，还可以为预后提供信息(表31-1)。[20] [21]
表31-1肉瘤的细胞遗传和分子异常
组织学类型细胞遗传变化基因重排/分子异常
滑膜肉瘤t(X;18)(p11.2;q11.2)SYT-SSX1 融合
SYT-SSX2 融合
黏液样/圆细胞脂肪肉瘤t(12;16)(q13;q11)CHOP-TLS 融合
t(12;22)(q13;q11-12)CHOP-EWS 融合
Ewing肉瘤t(11;22)(q24;q12)FLI1-EWS 融合
t(21;22)(q22;q12)ERG-EWS 融合
t(7;22)(p22;q12)ETV1-EWS 融合
t(17;22)(q12;q12)EIAF-EWS 融合
t(2;22)(q33;q12)FEV-EWS 融合
小泡型横纹肌肉瘤t(2;13)(q35;q14)PAX3-FKHR 融合
t(1;13)(p36;q14)PAX7-FKHR 融合
骨骼外黏液样软骨肉瘤t(9;22)(q22;q12)TEC-EWS 融合
隆突性皮肤纤维肉瘤t(17;22)(q22;q13)PDGFB-COL1A1 融合
促结缔组织增生性小圆细胞瘤t(11;22)(p13;q12)WT1-EWS 融合
明细胞肉瘤t(12;22)(q13;q12)ATF1-EWS 融合
婴儿性纤维肉瘤t(12;15)(p13;q25)ETV6-NTRK3 融合
泡状软组织肉瘤17q25重排未知
非典型性脂肪瘤/分化好的脂肪瘤12q环状和巨型标记HMGI-C、CDK4以及MDM2扩增
平滑肌肉瘤复杂RB1点突变或缺失
恶性纤维组织细胞瘤复杂p53点突变或缺失
恶性外周神经鞘肿瘤复杂NF1
融合基因易位总共有11种：EWS基因或EWS家族成员(TLS, TAF2N)见于5种不同肉瘤中，剩余的10种其他类型的融合基因则存在于其他7种肉瘤中。[8] 如果没有条件做常规细胞遗传学检查，你可以选择分子遗传学检查(如：逆转录聚合酶链反应和荧光原位杂交)作为诊断的辅助手段。此外，对染色体改变部位检查其基因的分子改变有助于发现新基因，明确遗传异常的机制。在肉瘤研究中，人们了解最透彻的肿瘤抑制基因是p53和RB1。这两种基因的失活与多种肉瘤的发生有关。人们发现在Li-Fraumeni综合征，p53基因与软组织肉瘤发生率之间的关系被低估了，这类病人所有的家族成员都有p53种系突变。
就肉瘤来讲，p53通路失活的主要机制是p53点突变、CDKN2A(既编码p14ARF，也编码p16)杂合缺失和MDM2扩增。在特异性相互易位的肉瘤，p53通路改变很少见，但是，一旦存在，对滑膜肉瘤、[23] [24] 黏液样脂肪肉瘤、[11] 和Ewing肉瘤/外周性神经外胚层瘤(PNET)病人来讲，就强烈预示病人的存活期不长。[12] 在Ewing肉瘤/PNET，存活时间短与CDKN2A缺失相关，原因是CDKN2A缺失使得下游产物p14ARF缺失，最终出现p53通路改变。[27] [28] 恰恰相反，在非特异性基因改变肉瘤和复杂核型肉瘤，p53通路的改变就比较常见，但是，其预测价值恰更弱，原因是为了获得统计学意义我们需要融入大量病例数，正如有些研究那样，人们会将不同的成人软组织肉瘤合并统计。为什么非特异性基因改变肉瘤和复杂核型肉瘤的发病率高，而我们对这些肉瘤的亚型的预测能力有限，由此可见一斑。
融合基因源自易位编码嵌合蛋白，不但是高度特异性的、有力诊断标志物，还作为异常转录因子改变了多种下游基因和通路的转录，因此，它也是肿瘤生物学的重要决定因素。[15] 这些嵌合蛋白的结构在肉瘤的发生过程中起着重要作用，有证据表明这种比较细微的细胞遗传易变性对肿瘤的表型和临床行为有重要影响，会导致各种类型的分子断裂点。[21] [30] 晚近，人们在滑膜肉瘤的研究中已经确定了一种特征性的SYT-SSX基因融合，这种基因融合系染色体易位t(x;18)(p11;q11)所致，这在几乎所有滑膜肉瘤病人都可以检测到。易位使得18号染色体上的SYT基因与位于Xp11上的两种同源基因(SSX1或SSX2)之一发生融合，形成SYT-SSX1或SYT-SSX2。SYT-SSX1和SYT-SSX2被认为有异常转录调节功能。晚近的研究提示这些融合产物对结果有影响。初步看来，所有双向分化型(biphasic)滑膜肉瘤都有SYT-SSX1融合转录，而SYT-SSX2阳性的都是单相分化型(monophasic)滑膜肉瘤。不过，单相分化型滑膜肉瘤可以有SYT-SSX1融合转录，也可以有SYT-SSX2融合转录。[6]
病理学评估
已经确认的软组织肉瘤有50多种，许多都有其与众不同的临床、治疗或预后特征。软组织肉瘤的组织病理学分类以及病理报告指南已经出版发行。[17]总之，最常见的是脂肪肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤(MFH)和平滑肌肉瘤(图31-1)。组织病理学取决于解剖部位：四肢常见的软组织肉瘤是脂肪肉瘤和MFH;腹膜后-腹腔内常见的软组织肉瘤是脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤;在内脏，最常见的是GIST和平滑肌肉瘤(图31-2)。脂肪肉瘤在组织学上可以严格按照其形态学特征以及细胞遗传学畸变进一步分为5个亚型：分化好、去分化、黏液样、圆细胞和多形性。[17]分化好和去分化这两种亚型分别占脂肪肉瘤的43%和16%，在腹膜后脂肪肉瘤，这两种类型的比例更高(图31-3)。黏液样/圆细胞和多形性分别占脂肪肉瘤总数的29%和12%，并且一般都见于四肢(见图31-3)。
图31-1 1982年7月1日至2005年6月30日纪念Sloan-Kettering癌症中心的6468例软组织肉瘤病人的组织学分布。这资料包括四肢、躯干、内脏和腹膜后肉瘤。GIST = 胃肠间质瘤;LMS = 平滑肌肉瘤;MFH = 恶性纤维组织细胞瘤;MPNST = 恶性外周神经鞘瘤。
图31-2 1982年7月1日至2005年6月30日纪念Sloan-Kettering癌症中心的3706例软组织肉瘤病人的部位特异性组织学分布。GIST =胃肠间质瘤;Lipo = 脂肪肉瘤;LMS = 平滑肌肉瘤;MFH = 恶性纤维组织细胞瘤;Retro-IA = 腹膜后-腹腔内;SS = 滑膜肉瘤。
图31-3 A, 1982年7月1日至2005年6月30日纪念Sloan-Kettering癌症中心的1125例软脂肪肉瘤的组织学亚型分布。这资料包括四肢、躯干、内脏和腹膜后肉瘤。B, 1982年7月1日至2005年6月30日纪念Sloan-Kettering癌症中心的1125例软脂肪肉瘤的部位特异性组织学亚型分布。ALT = 不典型脂肪瘤;RC = 圆细胞;Retro-IA = 腹膜后-腹腔内。
年龄也是组织病理学分类的因素之一。胚胎横纹肌肉瘤最常见儿童，滑膜肉瘤多见于青年人(< 35岁)，老年人则以脂肪肉瘤和MFH为主(图31-4)。晚近，人们对MFH进行了重新评定，认为其中许多肿瘤属于肌纤维肉瘤、多形性肉瘤或去分化脂肪肉瘤。一般来讲，肉瘤的组织学类型和脂肪肉瘤的亚型是判断软组织肉瘤生物学行为及其预后的重要依据，因为，至今还没有那种分级系统能适用于各种肉瘤。目前，生物学行为的最佳预测因子就是组织学类型、组织学分级、肿瘤大小和位置深浅。
图31-4 1982年7月1日至2005年6月30日纪念Sloan-Kettering癌症中心的滑膜肉瘤(SS;n = 382)、平滑肌肉瘤(LMS;n = 978)、脂肪肉瘤(Lipo;n = 1262)以及恶心虚伪瘤(MFH;n = 960)的年龄和诊断分布。
许多已发表的研究报告都将各种组织类型的肉瘤做了合并处理，以脂肪肉瘤的亚型为例，脂肪肉瘤有5种亚型(分化好、去分化、黏液样、圆细胞和多形性)，这些亚型的生物学行为各异。[31] [32] [33] [34] 肌原性分化的多形性脂肪肉瘤就很容易发生转移。[21]根据纪念Sloan-Kettering癌症中心(MSKCC)2136例成人肉瘤的数据库绘出的术后标图(nomogram)可以看出组织类型是肉瘤特异性死亡最重要的预测指标之一，恶性外周神经鞘瘤死亡率最高。[22] 晚近基于脂肪肉瘤的标图进一步昭示了组织学亚型的重要性。[23]
临床评估和诊断
四肢肉瘤病人一般都表现为无痛性肿块，但是，在初次就诊时，有高达33%的病人认为有痛感。诊断被耽误是常事，在四肢和躯干最需要与之做鉴别诊断的病灶是血肿或肌肉拉伤。体格检查应该对肿块的大小以及肿块与其周围神经血管或骨骼的关系进行评估。一般来讲，成人的任何软组织肿块只要有症状或逐渐增大、任何大于5 cm的肿块、任何新出现的肿块持续时间大于4周，都应该进行组织学检查。活组织检查的技巧很重要，对大多数软组织肿块来讲，通常可以选择切取活检或中央针切活检(core biopsy)。活检最好在病人最终拟定就医的医院内进行，这有助于妥善设计活检位置(或切口)，避免并发症和诊断困难，在此类活检经验不多的医生手上，出现并发症和诊断困难并奇怪。
四肢肿块活检一般都选择纵切口，以便在了断性切除术中可以将活检切口整块切除。切口应该以肿块为中心，在肿块最表浅的部位。不要将组织瓣掀起来，仔细止血避免血肿造成细胞播散。切除活检仅适用于体积不大(一般小于3 cm)的皮肤或皮下肿块，在这种情况下，大范围的再切除术(必要时)一般也不困难。细针穿刺细胞学检查在四肢软组织肿瘤的诊断中作用有限，但是，可以用于复发的诊断。有一篇164例软组织肿块Tru-cut中央针切活检的研究报道提示初次活检时获取的标本能用于诊断的百分比为83%;在这些能用于诊断的活检标本中，95%与最终切除的恶性肿瘤标本的诊断一致，88%的组织学分级一致，75%的组织学亚型一致。人们主张将Tru-cut中央针切活检作为首选诊断手段，因为这种活检操作简便、价廉、并发症少。如果获取的组织量不能满足诊断的需求或诊断模棱两可，你就可以做开放手术(做一个线性切口)行切取活检。仅当治疗方案受最终诊断制约时，才需要做开放活检。对大多数病人来讲，肿瘤的类型和分级都可以从Tru-cut中央针切活检得到正确判断。
腹腔内或腹膜后肉瘤病人往往有非特异性腹部不适和胃肠道症状，然后才就医确诊。一般情况下都是在腹部CT或磁共振影像(MRI)上发现一枚软组织肿块才得以诊断。对这类病人，我们不太主张常规做细针穿刺细胞学检查或CT-导引下的中央针切活检。如果在鉴别诊断中强烈提示腹腔淋巴瘤，则可以考虑行细针穿刺细胞学检查或中央针切活检(见图31-7)。这类病人大多数是选择剖腹探查术，在术中明确诊断，除非病人的肿瘤显然无法切除或拟对该病人进行术前研究性治疗。一篇500例腹膜后软组织肉瘤的研究[24]发现原发瘤病人的中位生存时间是72个月，局部复发病人的中位生存时间是28个月，转移病人的中位生存时间是10个月。无论对原发瘤还是局部复发瘤，完全切除都是最佳选择。
图31-7 原发性腹膜后或内脏软组织肉瘤处理流程图。细针穿刺细胞学检查不是常规检查。CT = 计算机断层摄片;XRT = X-线治疗
病灶范围的评估
所有病人都应该做全面的病史采集和体格检查。四肢软组织肿瘤首推的影像检查一般是MRI。MRI可以增加肿瘤与其周围结构的对比度，提供优质的筋膜间隙三维境界。MRI与CT相比，孰优孰劣，这曾经是美国的一项全国性研究课题，结果表明在肿瘤的肌肉侵犯、骨侵犯、关节侵犯和神经血管侵犯的判断上，CT与MRI在统计学上无显著差异。CT加MRI联合检查也不能显著提高诊断的正确性。[25] 在肿块的诊断和分级明确后，就应该着手检查转移灶的好发部位。成人软组织肉瘤的淋巴结转移发生率小于3%。[26] 对四肢肉瘤来讲，高级别病灶的主要转移部位是肺;对内脏肉瘤来讲，主要转移部位是肝脏。[27] 因此，低级别四肢肉瘤病人应该摄胸部X线平片，高级别四肢肉瘤病人则最好能做胸部CT。内脏肉瘤病人一般在初次腹部CT或MRI检查一般都已经有了肝脏的影像。我们一般不做血管造影，因为它基本不会改变你的处理决策。
分期
最新的分期系统着眼于肿瘤的组织学分级、原发瘤的大小和转移灶的存在与否。[28] 2002版分期系统还考虑了比较罕见的高级别的、大的、浅表肉瘤，[28] 并且对Ⅲ期肿瘤的分类进行了简化，也就是说Ⅲ期肿瘤仅代表大的、位置深在的、高级别肉瘤。组织学分级是一项重要的预后指标，它的分级依据是有丝分裂程度、细胞量(cellularity)、坏死、分化情况以及基质含量。尽管现行的组织学分级系统有多种版本，但都无一例外地在组织学诊断(histologic spectrum)中考虑了分类问题。对拟定治疗计划而言，大致分类[低(Ⅰ或Ⅱ)级别和高(Ⅲ或Ⅳ)级别]已经足够。显然，这种分类的把握(臆断)有一定难度，但是，它对病人的处理很实用。低级别肉瘤很少(50%)发生后继转移。
从组织学上看，肿瘤的大小与肿瘤生物学行为之间的关系不太大，但是，大的肿瘤往往容易复发。明确描述大肿瘤的分级有时很困难，尤其当肿瘤达到2～3 kg时。反之，很小的、长径小于5 cm的高级别肿瘤，只要在初次治疗时处理恰当就不太会发生转移。最新的软组织肉瘤分期系统是在1992版和1997版的基础上的进一步更新(表31-2)。这个新分期系统[29]把深度和大小都看成是独立的变量。不过，这个分期系统今后还会面临更新。1982年7月1日至2002年6月30日MSKCC的原发性四肢软组织肉瘤研究结果提示美国癌症联合会(AJCC)的2002版分期系统对基于分期的转移的判别能力更强(表31-3)。1997版的AJCC分期系统2A期的大的、低级别的、深部的肿瘤在2002版AJCC分期系统中则划归为1期。图31-5示2002版AJCC分期系统对基于分期的远处无复发生存具有满意的判别能力。必须强调分期系统①适用于远处转移、疾病特异性生存或总生存预测，以及②基本上仅适用于四肢软组织肉瘤。迄今尚无针对腹膜后以及内脏软组织肉瘤的满意分期系统。
表31-2 最新软组织肉瘤的分期系统
G, 组织学分级
GX分级无法确定
G1分化好
G2分化中
G3分化差
T, 原发瘤大小
TX原发瘤的大小无法确定
T0没有原发瘤依据
T1肿瘤小于5 cm
T1a肿瘤浅表
T1b肿瘤深
T2肿瘤等于/大于5 cm
T2a肿瘤浅表
T2b肿瘤深
N, 区域淋巴结
NX区域淋巴结无法确定
N0区域淋巴结无转移
N1区域淋巴结有转移
M, 远处转移
MX远处转移无法确定
M0无远处转移
M1有远处转移
分期组合
ⅠG1-2T1a, 1b, 2a, 2bN0M0
ⅡG3-4<