1、概述 毒性弥漫性甲状腺肿又称Graves病，是甲亢最常见的类型，可见于各年龄段。Graves病一般起病缓慢，难于确定发病日期，可在强烈的精神刺激、劳累、感染等诱因后发病，患者病情轻重差别较大，临床表现存在多种变化。典型者有高代谢症群、甲状腺肿大、甲状腺相关眼病、部分患者可伴局部性粘液性水肿。3岁以下少发病，3岁后逐渐增多，至11-16岁发病率最高，女孩较男孩多见。20-40岁为高峰期，轻症女性患者常仅有高代谢症群，如心慌、怕热、多汗，大便次数增多。有的很像神经官能症，表现为精神过敏、急躁易怒、言语增多、举止不宁、缺乏耐性、情绪不稳，常因小事而发怒或出现情绪低落、悲哀哭泣。严重者可出现精神分裂症及狂躁型精神病。患者多伴失眠、多梦、记忆力下降。少数患者特别是老年患者，可出现精神抑郁症状，以淡漠、心悸、消瘦为主。男性患者多食易饥、消瘦、乏力症状明显，有的以甲亢性肌病为主要临床表现[1] 。Graves病的病因和发病机制尚未完全阐明，目前认为本病是在遗传易感的基础上，由于感染、精神创伤等应激因素而诱发的一种自身免疫性甲状腺疾病[2] 。促成自身免疫反应的认识还很肤浅，它们是：(1)碘化物过多，如缺碘区供碘后Graves病的发生率增加;(2)病毒或细菌感染;(3)糖皮质激素撤除或应激;(4)分娩，妊娠期间处于相对免疫耐受状态，产后复原;(5)锂剂治疗，因其可能改变免疫反应等[3]。
2、中医病因病机 根据临床表现和特征，Graves病属于中医学的“瘿气”、“郁症”等范畴。中医学认为本病的发生与情志和体质以及饮食和水土失宜有关。
先天禀赋不足，素体阴虚，加之后天调摄不当，饮食及水土失调，一则影响脾胃功能，使脾失健运，聚湿生痰;二则影响气血的正常运行，痰气瘀结而病。
持久的情志抑郁或紧张，或剧烈的精神刺激致肝郁气滞， 津液不行，凝聚成痰，久则血瘀内生;肝郁化火，肝木亢盛，则急躁易怒，身热目赤，手抖舌颤;肝旺犯脾，胃火炽盛，则多食易饥，便溏消瘦;火热伤阴，心阴不足，则心烦失眠，心悸怔忡，自汗;肝开窍于目，肝之经脉“循喉咙……连目系”，肝郁气滞日久，肝经受损，血脉瘀阻，则目突、颈肿。正如《济生方·瘿病论治》说：“夫瘿瘤者，多由喜怒不节，忧思过度，而成斯疾焉。大抵人之气血，循环一身，常欲无滞留之患，调摄失调，气凝血滞，为瘿为瘤。”
总之，本病是由肝郁气滞、脾失健运，痰湿内生，气血瘀滞，日久引起血脉瘀阻，以气、痰、瘀三者合而为患。其主要病理产物和致病因素是气滞、痰凝、血瘀[4]。
3、应激诱发Graves病的机制 Graves病是一种原因还不完全认识清楚的自身免疫性甲状腺疾病。目前认为本病是在遗传基础上，有应激因素参与而发生的自身免疫性疾病。虽然遗传的方式尚不能肯定，但对能诱发本病的各种应激因素认识比较一致。应激状态下，机体内分泌系统会发生一系列变化。主要是通过下丘脑—垂体—肾上腺皮质轴和交感—肾上腺髓质轴调节免疫应答[5]。躯体和精神刺激作用于神经系统，可通过神经内分泌反应，产生各种激素或应激免疫调节因子，对免疫系统和全身器官组织的功能进行调节。而病毒、毒素、肿瘤、异性蛋白等刺激作用于免疫系统，产生各种细胞因子和免疫反应激素，也可作用于神经内分泌系统，起到激发或调节作用，后者再作用于全身组织器官，动员各种功能活动对刺激作出反应。这就是应激反应与免疫反应之间的相互作用[6]。在应激状态下，可通过削弱抑制性T淋巴细胞的激活，从而诱发身身免疫性疾病。自身免疫性内分泌病绝大多数引起有关内分泌细胞的损伤，发生功能低下，只有Graves病例外，因为出现的自身抗体(甲状腺兴奋性抗体TSAb)所针对的抗原为甲状腺细胞表面的TSH受体，后者被TSAb激活可引起甲状腺细胞增生及功能亢进[7]。
应激的致病机制和神经系统、内分泌系统以及免疫系统的功能改变密切相关，而且往往是三者共同作用的结果。神经、免疫、内分泌系统有诸多共同之处：(1)共享信息分子(激素、神经递质、细胞因子等)及其受体。(2)均具有信息储存和记忆功能。(3)都具有周期性节律变化。(4)系统内和系统间存在反馈调节机制，包括正负反馈。(5)随着年龄的变化，内分泌、神经和免疫功能都会出现生长、发育、成熟、衰老或退行性变，各种激素、神经递质和免疫调节因子水平也会随之改变。(6)甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退等有神经内分泌和免疫系统之间的交互作用[8]。生理状态下，下丘脑—垂体—甲状腺轴、甲状腺和肝脏的各种酶如过氧化物酶、脱碘酶以及机体自身免疫网络等保持机体甲状腺激素分泌、代谢的稳定状态，而各种应激情况则会扰乱这种内稳态，使甲状腺激素的分泌、代谢出现紊乱，从而导致各种甲状腺疾病。许多研究报道，应激与甲状腺自身免疫性疾病有关，典型的例子就是Graves病。对照双盲试验结果显示，应激是Graves病发生和发展的一个重要作用因素。目前大量的人和动物研究表明，自身免疫性甲状腺疾病通常在遗传的基础上，因感染、精神创伤等应激因素而诱发，属于抑制性T淋巴细胞功能缺陷所导致的一种器官特异性自身免疫性疾病，应激间接或直接影响机体神经、内分泌系统，从而影响免疫系统，并且有环境和个体易感性因素等共同作用[9] 。
下丘脑的内分泌功能又受神经系统其它部位的影响。下丘脑和更高级的中枢神经及周围的感觉神经都有广泛的联系。过于强烈或过于持久的应激源，例如不良情绪和有害的精神刺激，过度而持久的精神紧张、忧虑、恐惧、盛怒、激动等，是诱发Graves病的重要因素。精神方面的刺激因素能够改变甲状腺功能和机体免疫系统的正常调节，促使Graves病的发生[10]。
4、治疗 Graves病的眼病和皮肤病要分别予以治疗。甲状腺毒症的治疗，抗甲状腺药物疗法应用最广，常用甲巯咪唑或丙硫氧嘧啶，抑制甲状腺激素生成有关甲状腺过氧化物酶，疗程长，一般需1～2年，有时长达数年，但仅能获得40～60%的治愈率;放射性碘和甲状腺次全切除术都是减少功能性甲状腺组织的数量，均为创伤性措施，治愈率高，但缺点较多。针对自身免疫过程进行治疗，目前尚无能为力[2] [3]。
中医治疗甲亢的方法及方药不少，有以经方加减者，有以自拟方加减者，也有按辨证论治分型治疗者。常采用益气养阴、清热化痰、疏肝解郁、祛瘀软坚等治法。Graves眼病以清热平肝、滋阴明目、化痰软坚散结为主[11]。常用经方为逍遥散类及柴胡剂合消瘰丸加减，以及龙胆泻肝汤、酸枣仁汤、百合地黄汤、麦门冬汤、甘麦大枣汤等化裁[4]。
5、防治Graves病应注重调神
中医学中，神的含义有三：一是指自然界物质运动变化的功能和规律，即“阴阳不测谓之神”。二是指整个人体生命活动的整体形象或“形征”，包括面色表情，目光眼神，言语应答，意识思维、肢体活动等，均属神的范围。此即中医诊断学望诊中望“神”的内容。三是指人的精神活动，包括意识、思维和情志活动，即心所主之神。一般称为狭义的神[12]。调神即调摄精神，调畅情志，舒情解郁，调整脏腑功能。
《素问·灵兰秘典论》：“心者，君主之官……主不明则十二官危，使道闭塞则不通，形乃大伤。”精辟地论述了心理对生理的影响。《素问·天元纪大论》：“人有五脏化五气，以生喜怒思忧恐。”五脏，藏精化气生神，接受客观事物的刺激而产生各种情志活动。神动于内，情志现于外，这便是五脏主五种情志活动的全过程。宋·陈无铎：“七情，人之常情。动之则先自脏腑郁发，外现于肢体，为内所伤。”正常有节制的情志变化可调节脏腑，畅达气机。 “喜、怒、思、悲、惊，人人共有之境。若当喜而喜，当怒而怒，当忧而忧，是即喜怒哀乐而皆中节也。此天下之至和，尚何伤之有?”故情志变化能否致病，与精神刺激的强度及持续时间的长短以及体质因素有关[13]。
中医学认为Graves病的发生与情志和体质等有关。《诸病源候论》：“瘿者由忧恚气结所生。”《济生方》：“瘿瘤者，多由喜怒不节，忧思过度，而成斯疾焉。”焦虑、抑郁等精神、神经症状既是Graves病的临床表现，本身也是诱发Graves病的应激事件，可导致神经内分泌、免疫系统功能紊乱。所以对患者的精神因素要引起重视，中医强调 “先医其心，后治其身”，防治Graves病应注重调神。
5.1、行为心理干预 从首次就诊开始，医师就必须逐步了解病人各种精神上的压力。有些问题可能深藏心底，病人不能自我调节，有些问题并不是内心的情志反应，而是对外界现实问题的自我调节障碍，虽然对应用精神病学的方法治疗甲亢缺乏经验，但可以肯定的是医师的支持、体谅加上外界环境的帮助将对Graves病的治疗产生很大的影响。要告知患者应用抗甲状腺药物治疗Graves甲亢，能在不损伤甲状腺条件下取得满意的治愈效果[14],而不象绝大多数自身免疫性内分泌病需要终生治疗，消除恐惧心理，树立战胜疾病的信心。注意减少碘的摄入，不吃含碘丰富食物如海带、紫菜，少吃含异性蛋白质高的食物如虾、蟹，少吃致甲状腺肿的食物如萝卜和卷心菜等。平时应保持上衣宜宽松、严禁用手挤压甲状腺以免甲状腺受压后甲状腺激素分泌增多。日常工作生活中要注意调摄精神，调养心身，调畅情志，避免过度而持久的情志刺激。对于精神压力大或长期焦虑、抑郁的病人建议精神或心理科医生会诊[15]。
5.2生活方式干预 人类在长期进化过程中，生理上形成了与天地自然变化几乎同步的节律性以适应外界变化，并作出自我调适的能力。《内经》四气调神“春则夜卧早起……逆则伤肾”是依据四时气候变化规律，提出必须随四时变化而调摄精神，使人体功能活动与外在环境变化得以协调统一，以保持健康。顺应自然，各种生理活动遂节律稳定而有序，若有违自然，不循规律，各种生理活动的节律长期紊乱无序，则导致疾病。神经和内分泌系统的活动都具有周期性变化，如睡眠，多种神经肽及激素的分泌节律，女性月经周期，人类T细胞、B细胞等也具有周期性波动，并与血浆中皮质醇水平呈相互关联的变化趋势[8]。Graves病的精神神经症状包括睡眠障碍，长期失眠易导致神经、内分泌、免疫系统功能紊乱。良好的饮食起居习惯、充足的睡眠，符合神经内分泌的周期性节律变化，是防治Graves病的重要因素。
5.3中医辨证治疗 Graves病的临床症状较多，如高代谢症群，精神、神经症状，甲状腺肿大，突眼等。从辨证的角度来看，由于不同的致病因素，作用于不同体质的个体，产生的症状和证候也各有差别。每一个病人的主症、兼症及临床表现不同，其治法及方药也各异。对于如此众多的症状，辨证分型尚无统一的标准，很难用一方一法来完成治疗。但本病具有其自身发生、发展及演变的规律。本病因情志所致者为众，情志异常既是其发病原因，又是其临床表现，所以调治情志是防治Graves病的重要方法。情志变化，中医责之于肝，肝喜条达而恶抑郁，肝主疏泄与情志活动甚为密切。逍遥散出自《太平惠民合剂局方》，是中医调治情志异常的经典方剂，具有疏肝解郁，健脾和营之功效，可用于防治Graves病，临床效果明显 [16]。依辩证施治或方证对应的原则，半夏厚朴汤、丹栀逍遥散、龙胆泻肝汤、小柴胡汤、温胆汤等调治情志的方剂亦可选用。
值得注意的是Graves眼病和甲状腺肿大，因每个Graves眼病患者在发病过程中的时间和程度不同，有免疫抑制剂、眶内放射治疗和眼科手术等不同处理方法[11]。大多数甲状腺肿经治疗后消退，但部分患者不消退甚至增大，可能与抗甲状腺药物的剂量，甲状腺刺激抗体以及各种细胞因子和生长因子有关 [17]。长期甲状腺肿最终都会发展为结节性甲状腺肿。弥漫性甲状腺肿一般不需要手术，对结节性甲状腺肿通过病史、体征、超声检查、实验室检查、核素扫描以及细针抽吸活检进行综合评估，以判断结节的良恶性，恶性结节手术治疗，良性结节随访观察[18]。
突眼、甲状腺肿严重影响外观，本身就是严重的应激事件。疾病经久不愈，对治疗措施和效果的担心等均易产生焦虑抑郁情绪。眼和甲状腺均为肝经循行部位，肝郁气滞，肝之经络阻滞，气滞痰凝，血脉瘀阻，则目突、颈肿。中医辨治宜疏肝解郁，清肝明目，豁痰散结，活血通络。
6、讨论
抗甲状腺药物能有效地控制甲状腺毒症，但Graves眼病、甲状腺肿大、易复发是防治Graves病的三大难点，这与Graves病患者自身免疫功能紊乱有关，目前尚缺乏特异性有效的免疫学治疗。精神创伤等应激是诱发Graves病的重要因素，应激间接或直接影响机体神经、内分泌系统，从而影响免疫系统，Graves病的发生和发展与神经内分泌及免疫系统间的交互作用密切相关。因此临床医生应重视Graves病患者的精神因素，通过健康宣教，进行行为心理和生活方式干预，帮助患者消除精神应激。Graves病患者自身免疫存在自然增强或减弱的过程[3]，甲状腺毒症、突眼、甲状腺肿等症状的严重程度以及是否复发可能与此有关，许多疏肝解郁的中药或复方有调节免疫功能的作用，如柴胡的主要活性成分是柴胡皂苷，具有免疫调节、保肝、抗病毒及抗肿瘤作用[19]，丹栀逍遥散可调整患者神经免疫内分泌功能[20 ]。中医学认为本病主要病因为情志内伤，焦虑、抑郁等情志异常既是Graves病的诱因，又是其临床表现，应用逍遥散类或柴胡剂等中医调治情志的经典方药，既可调治Graves病的焦虑或抑郁症状，消除精神应激，又可改善机体的免疫功能，达到防治Graves病的目的。